Сергей Маковецкий родился 13 июня 1958 года в Киеве. Актером решил стать еще в детстве, после участия в школьной постановке пьесы «Лес». Поступить в театральный вуз в Киеве ему не удалось. Маковецкий устроился работать монтировщиком декораций в театр им. Леси Украинки, а на следующий год уехал поступать в Москву, где ему удалось пройти конкурс в Театральное училище им. Щукина. После выпуска Маковецкого приняли в труппу Театра им. Вахтангова, где он работает до сих пор.
В кино Маковецкий начал сниматься в начале 80-х. Его дебютом стала короткометражка 1981 года «Ожидаются похолодание и снег». Известность ему принес фильм 1992 года «Ребенок к ноябрю». Всего в фильмографии артиста около сотни ролей в кино и сериалах: «Про уродов и людей», «Брат 2», «72 метра», «Гибель империи», «Жмурки», «12», «Утомленные солнцем 2», «Родина», «Годунов», «Зулейха открывает глаза».
Сергей Маковецкий женат с 1983 года. Его супруга Елена (девичья фамилия – Демченко) – уроженка Одессы и дочь адмирала флота. Они познакомились на Одесской киностудии во время съемок фильма «Я, сын трудового народа» и довольно быстро поженились, несмотря на большую разницу в возрасте (актер моложе своей жены на 18 лет). У Елены есть сын Денис от предыдущего брака, общих детей у Маковецких нет.