Цивилизация
— В ближайшую пятницу у вас с коллегами выходит статья, посвященная старению. Пока на эту публикацию существует строгое эмбарго, давайте начнем с общих вещей. Неизбежно ли старение? Нам кажется, что неизбежно, так как все окружающие люди стареют, кто быстрее, кто медленнее. Вы в своей книге приводите виды животных, которые практически не стареют. В чем разница между нами и ими?
— Действительно, в природе существует несколько групп живых существ, не подпадающих под классические определения старения: их интенсивность смертности не увеличивается с возрастом, а плодовитость и другие физиологические функции не уменьшаются. Это не означает, конечно, что они бессмертны.
Наибольшим долгожительством отличаются некоторые виды хвойных деревьев, например секвойи. В чем заключаются механизмы их долголетия? Выскажу несколько предположений. Во-первых, полиплоидизация генома: у них много копий одних и тех же генов, это своеобразный бэкап генетической информации, защита от «потери данных» — мутаций.
Их отличает высокая стрессоустойчивость: растениям некуда бежать от неблагоприятных условий внешней среды, им нужно во что бы то ни стало уметь адаптироваться к среде.
Наконец, перманентный рост — постоянное отмирание дефектных клеток и их замещение новыми клетками.
Если говорить об известном грызуне голом землекопе, по данным Рошель Баффенштейн,
у него с возрастом не снижаются важные физиологические показатели, характерные для молодости и зрелости: основной обмен веществ, способность к сосудистой релаксации, плотность костной ткани, состояние суставных хрящей, толерантность к глюкозе, антиоксидантная активность.
У землекопа с возрастом не увеличивается образование гликированного гемоглобина, свободных радикалов, не накапливаются оксидативные повреждения. А ведь эти возрастные изменения — биомаркеры старения и у человека.
Аналогичный механизм «нестарения» наблюдался еще у одного вида с пренебрежимым старением — морского ежа Strongylocentrotus franciscanus. Причины такого постоянства, возможно, кроются в еще не раскрытых особенностях эпигенетики данных видов.
Еще одна вероятная причина незначительного старения — неограниченная способность к регенерации.
По крайней мере, некоторые признаки старения (например, увеличение смертности с возрастом) не обнаруживаются у простых многоклеточных животных, включая гребневиков, губок, плакозоев, книдарий (гидры, медузы, кораллы и актинии), миксозоев, плоских червей. Ключевым фактором, определяющим клональное бессмертие у большинства этих простых животных, является большое количество плюрипотентных стволовых клеток у взрослых особей, лежащих в основе способности этих животных регенерироваться.
То, что оказалось принципиально возможным для отдельных видов живых существ, может стать реальностью и для человека.
— Вы стоите на позиции, что старение — это болезнь. Каковы доказательства?
— Пока старение рассматривается как нормальное физиологическое явление, ожидать какого-либо прорыва в борьбе с ним не приходится.
В свое время я обратил внимание, что ни одно определение старения практически не отличает данное явление от заболевания. Например, согласно выдающемуся советскому геронтологу В.В. Фролькису, старение — «многопричинный разрушительный процесс, вызываемый комплексом регуляторных и стохастических факторов и определяемый генетически детерминированной биологической организацией живой системы». На мой взгляд, это очень красивое определение, отражающее роль генетических, эпигенетических, внешнесредовых и стохастических факторов. Однако под это же определение подойдет и простуда.
Если мы взглянем на график зависимости различных причин смертности от возраста (сердечно-сосудистые заболевания, опухоли, инсульты, пневмонии, диабет 2-го типа, заболевания почек, болезнь Альцгеймера), то увидим, что смертность от этих причин с 15–25 лет постоянно нарастает. То есть они не возникают спонтанно и на пустом месте. Для их возникновения есть внутренние причины — старение, — которые постоянно увеличивают вероятность смертности с возрастом.
Число хронических заболеваний на одного человека к возрасту 70 лет по сравнению с 50 годами увеличивается вдвое, достигая в среднем 7 заболеваний.
Даже гибель от несчастных случаев после 65 лет начинает увеличиваться. Последнее, по-видимому, связано с прогрессирующим старением нервно-мышечной системы, нарушениями зрения, слуха, равновесия, координации движений.
Почему старение возникает у всех людей? С точки зрения эволюции велика вероятность накопления мутаций, имеющих отсроченный вредный эффект, выпадающий на период жизни, следующий за снижением пика репродукции. Проще говоря, естественным отбором отметаются только те мутации, которые мешают росту, половому созреванию и оставлению потомства.
Мутации, способствующие нашему старению, под действие отбора попадают в меньшей степени. Поэтому они накопились в эволюции и распространились среди всех особей нашего вида.
И лишь те виды живых существ, которые в силу образа жизни утратили необходимость в раннем оставлении потомства, обитающие под землей (как голый землекоп), глубоко под водой (алеутский морской окунь), обретшие способность к полету (летучие мыши, птицы), получили пренебрежимое старение. В силу защищенности их мест обитания от давления хищников они могли позволить себе резко увеличить репродуктивную продолжительность жизни, равномерно оставлять потомство в течение всей жизни.
— Перечислите, пожалуйста, главные патологические изменения на разных уровнях, от молекулярного до организменного. Если изменений так много, то у потенциального средства от старения должно быть очень много точек приложения, реально ли это?
— Что касается общей картины старения, то она действительно сложна и представить ее в кратком интервью не представляется возможным. Лет семь назад я отобразил известные к тому моменту патологические изменения при старении от молекулярного до организменного уровня на большой схеме. В настоящее время этот проект вылился в создание более 100 взаимосвязанных схем, и в его осуществлении мне уже помогает несколько человек.
Поэтому очевидно, что точек приложения для борьбы со старением может быть много и решение должно быть комплексным.
Скорее всего, не будет единственной таблетки от старости, о которой так мечтали.
Будет целый набор геропротекторов, направленных на разные молекулярные мишени и процессы старения, а также комплексная генная терапия, клеточная терапия с учетом знаний устройства стволовых ниш, пересадка выращенных из клеток пациента органов. Природа имеет примеры видов, продолжительность жизни которых в разы превышает максимальную продолжительность жизни человека. Есть даже виды млекопитающих, у которых не отмечаются рак, остеопороз или диабет. Поэтому ничего нереального в борьбе со старением нет. Все дело в скорости накопления научных знаний и эффективности их внедрения в медицинскую практику.
— Что показали исследования долгожителей? В какой степени долгожительство зависит от генов, а в какой — от образа жизни?
— У долгожителей в отличие от среднестатистического индивида вклад образа жизни и генов в долголетие совсем другой. У обычного человека гены влияют на продолжительность жизни на 25%, а образ жизни — на 75%. Но даже самый правильный образ жизни в среднем позволяет прожить лишь 86 лет.
Долгожители не отличаются по образу жизни от остальных, но живут более 90, 100, а иногда и 110 лет. Поэтому вклад наследственности в их долголетие может достигать 50%.
Способность прожить столь долго, как правило, наследуется. Генетические исследования долгожителей не выявили ничего принципиально нового. Как оказалось, они имеют все те же гены, но некоторые из них модифицированы, что сказывается на их функции.
Например, у долгожителей выявлены мутации следующих генов — LRP5 (отвечает за состояние костей), GHR и GH (канцерогенез), MSTN (состояние мышц), SCN9A (нечувствительность к боли), CCR5 и FUT2 (невосприимчивость к вирусам), PCSK9 и APOC (сердечно-сосудистые заболевания), APP (болезнь Альцгеймера), SLC3 OA8 (диабет).
— Спасибо, и надеемся на продолжение нашей беседы.
Беседовала Надежда Маркина