Цивилизация
Откуда взялись вирусы?
Долгое время преобладала точка зрения, что поскольку вирусы — это паразиты клеток животных и растений, то они должны были возникнуть после клеток.
То есть вирусы — это нечто вроде сбежавших сумасшедших генов.
Однако сейчас преобладает противоположный взгляд, что скорее клетки произошли от вирусов. Важный довод против того, что вирусы сбежали из клеток, заключается в том, что вирусные генетические системы существенно разнообразнее, чем генетические системы клеток. Второй довод заключается в том, что существует множество вирусных генов, которых нет в клеточных организмах.
Клеточные организмы не только произошли от вирусов, но и унаследовали от них значительную часть своего генетического материала. В этом отношении интересны эндогенные вирусы, когда геном вируса интегрируется в клеточную хромосому. Так, в частности, поступают представители ретровирусов. Полагают, что млекопитающие унаследовали около половины своего генома от вирусов и их ближайших родственников — плазмид и сходных элементов.
Таким образом, приходится признать, что вирусы — это наши с вами сородители, и относиться к ним надо соответственно.
Часто эндогенные вирусы, которые есть в нашем геноме, белков не кодируют. Есть основания предполагать, что они участвуют в регуляции работы генов, хотя по большей части их функции неизвестны. Но кое-что очень важное мы знаем. Есть такой белок, синцитин, который кодируется одним из эндогенных ретровирусов. Этот белок необходим для слияния клеток при образовании плаценты. Это означает, что никто из нас и других плацентарных животных не мог бы появиться на свет без этого эндогенного вируса.
Второй пример — это работа, выполненная большим коллективом авторов под руководством сотрудника Института биоорганической химии (ИБХ) Антона Буздина, опубликованная в PNAS. Она показывает, что один компонент генома эндогенного вируса контролирует экспрессию фермента пролиндегидрогеназы в ЦНС, причем в определенных ее частях. И есть основания полагать, что этот фермент принимал важное участие в развитии мозга человека. Когда возникают мутации в этом генетическом элементе, то возникают заболевания ЦНС, в том числе это может быть связано с шизофренией.
Очень важную роль эндогенные вирусы играют в горизонтальном переносе генов.
Клетку убивает собственная защита
Но наибольшую известность вирусы получили как патогены клеток человека, животных и растений. Хотя у вирусов нет специального желания навредить клетке и убить ее. Во многих случаях вирусы вполне мирно уживаются с клетками. Но возникает вопрос, почему же многие из них вызывают серьезные и даже смертельно опасные заболевания? Обычное объяснение заключается в том, что при заражении клетки вирус грабит ее ресурсы и направляет их на нужды собственного размножения.
Однако наибольший вред, как ни парадоксально, не связан с размножением вирусов, а происходит от нерасчетливых действий хозяев, от их защиты против вирусов.
Каковы главные защитные механизмы в зараженной клетке? Это деградация вирусных ДНК и РНК, угнетение синтеза белков, не только вирусных, но и клеточных, ликвидация зараженных клеток — апоптоз — и воспаление. И все это компоненты врожденного иммунитета.
Клетка борется с вирусом, нарушая собственный обмен веществ или собственные структуры. Защитные реакции клетки — это в основном самоповреждающие механизмы.
Можно сказать, что человек, умерший от полиомиелита, погибает оттого, что его организм слишком сильно боролся с вирусом.
Был бы он поаккуратнее в этой борьбе, вероятно, бы выжил.
В качестве ответа на клеточную защиту вирусы применяют противозащитные средства. Идет гонка вооружений между защитой и противозащитой. Эта противозащита направлена в основном против общих метаболических процессов, на которых основана защита. Это опять же угнетение синтеза клеточной РНК, клеточных белков, нарушение клеточного транспорта, подавление апоптоза. Вирусы и клетки применяют одни и те же приемы, бьют в одни и те же ворота.
То есть основной вред оказывает не размножение вируса как таковое, а противоборство клеточной защиты и вирусной противозащиты.
Как клетка узнает, что в нее попал вирус? В случае РНК-содержащих вирусов основным признаком является двуцепочечная РНК, которая в клетке не образуется в таких количествах в других условиях. Эта двуцепочечная РНК говорит, что в клетку попал вирус. Узнается она, в частности, сенсорами, в числе которых специальные рецепторы и ферменты РНК-хеликазы. Сенсоры включают ряд защитных механизмов, в том числе образование интерферона.
Поскольку узнавание вируса неспецифическое, клетка не может знать намерения конкретного вируса. Клетка может бороться с вирусом стандартными приемами, поэтому ее оборонные действия часто могут быть чрезмерными. Но почему же тогда разные вирусы вызывают разные болезни? Во-первых, данный вирус способен заражать только определенный вид клеток. А во-вторых, в то время, как защитные механизмы клетки стандартны, противозащитные механизмы вирусов индивидуальны.
Секьюрити на службе вируса
Это можно рассмотреть на примере пикорнавирусов , к которым относятся вирус полиомиелита, ящура и др. Среди вирусных белков можно выделить особый класс секьюрити-белков — специализированных противозащитных белков, статью о них мы опубликовали в журнале Nat Rev Microbiol. Они принимают участие в определении судьбы зараженной клетки. Клетка может погибнуть разными путями, в частности, это может быть некроз или апоптоз. При апоптозе происходит деградация клеточной ДНК, а при некрозе этого нет. В зависимости от того, как клетка умрет, последствия разные. В случае некроза имеет место защитное воспаление, но распространение вирусного потомства между клетками продолжается. В случае апоптоза распространение вируса ограничено и, как правило, нет воспалительной реакции. Гибель клетки по типу апоптоза — это защитная реакция, так как при этом ограничено размножение вируса.
Секьюрити-белки вируса могут препятствовать апоптозу.
Еще один противозащитный механизм — нарушение ядерно-цитоплазматического транспорта. При заражении некоторыми вирусами благодаря активности их секьюрити-белков происходит повышение проницаемости ядерной оболочки и нарушается активный транспорт макромолекул из ядра и в ядро. Противозащитная роль секьюрити-белков может заключаться и в том, что они угнетают образование и действие интерферона , например, в случае вируса полиомиелита и вируса ящура.
В противовирусной защите растений очень важную роль играет механизм РНК-интерференции. Образуется вирусная двуцепочечная РНК, и при участии компонентов клеточной системы РНК-интерференции происходит либо деградация вирусной РНК, либо угнетение трансляции . Есть вироиды , инфекционные короткие кольцевые РНК, которые ничего не кодируют, но могут вызывать тяжелые симптомы в зараженном растении. Как именно? Они вызывают заболевание, потому что клетка защищается и включает механизмы РНК-интерференции. При этом фрагменты вироидной РНК гибридизируются с клеточной РНК, и это приводит к деградации клеточной РНК и развитию симптомов. Но многие вирусы растений кодируют разнообразные белки, которые препятствуют РНК-интерференции. При этом они угнетают и важную для растений РНК-интерференцию и вызывают патологические симптомы.
Каковы последствия инактивации секьюрити-белков для взаимодействия вируса с клеткой? Есть полезные: повышается чувствительность вируса к защитным механизмам клетки. Но есть и вредные: усиливается защитная и самоубийственная активность клетки.
Всеобщее разоружение
А что произойдет, если одновременно выключить защитные механизмы клетки и в то же время отключить и противозащитные механизмы вируса? Это очень любопытная ситуация. Ее мы изучали на примере взаимодействия одного из пикорнавирусов — вируса энцефаломиокардита — с определенным видом клеток. Эти клетки, зараженные вирусом дикого типа, гибнут от некроза достаточно быстро. А клетки, зараженные частично разоруженным вирусом, у которого инактивирован противозащитный (в частности, антиапоптозный) лидерный белок, живут чуть дольше, но гибнут не от некроза, а от апоптоза. Третья ситуация, когда и вирус частично разоружен (инактивирован лидерный белок), и клетка частично разоружена. Клетка разоружена тем, что у нее выключен апоптозный путь путем добавления химического соединения, которое угнетает ключевые ферменты апоптозного механизма (каспазы). И что мы видим? Через 16 часов клетки явно чувствуют себя лучше, чем те клетки, которые не были разоружены, хотя вирус в них размножался так же эффективно, как и в предыдущем случае.
И если это так, то эффективной противовирусной терапией, направленной на облегчение симптомов заболевания, может служить одновременное подавление как вирусной противозащиты, так и клеточной защиты.
Секьюрити-белки вируса адаптированы к противодействию защитным механизмам определенного хозяина. Поэтому смена хозяина может сопровождаться утерей противозащитных функций секьюрити-белков и, как следствие, усилением защитных реакций организма. И эта повышенная защитная активность хозяина может объяснять особую патогенность новых для него вирусов.
Например, вирус гриппа. Для птиц это малопатогенный вирус, но когда он переходит на человека, то может возникать испанка, птичий грипп, свиной грипп. Вирус атипичной пневмонии — это достаточно безобидный вирус летучих мышей, но, переходя на человека, вирус SARS вызывает острую пневмонию с большой летальностью. Наконец, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — это относительно безобидный вирус обезьян, а у человека он вызывает СПИД. Все эти три вируса в результате мутаций научаются заражать нового хозяина, но новых факторов патогенности у них не возникает.
Следовательно, это не вирус стал злее, а хозяин недотепа.
История вирусов и кроликов
Другим возможным механизмом нарушения равновесия между вирусом и хозяином может быть смена вирусного противозащитного оружия. Например, утеря старого и приобретение нового секьюрити-белка. Длительная коэволюция вируса и хозяина должна приводить к снижению патогенности вируса, и это будет взаимовыгодное разоружение. Убийство хозяина не дает вирусу преимущество, и происходят взаимная коадаптация и достижение равновесия.
Хорошо известный пример — с европейскими кроликами, которых завезли в Австралию. Они невероятно размножились, и в середине ХХ века было решено контролировать популяцию, используя вирус, патогенный для кроликов. Для этого взяли вирус фибромы/миксомы. У бразильских кроликов он вызывает доброкачественную опухоль — фиброму, и ничего страшного с ними не происходит. Но у европейских кроликов возникает генерализованное смертельное заболевание. Этот вирус был занесен в Австралию для борьбы с кроликами и стал вызывать переносимые комарами летние эпизоотии. И сначала было так, что 99% зараженных кроликов гибли менее чем за две недели. Но менее вирулентные вирусы при этом имели больше шансов перезимовать, что приводило к их отбору. И примерно через десять лет смертность кроликов от эволюционировавшего вируса снизилась вдвое. Одновременно шел отбор на более резистентных кроликов, и их смертность от исходного вируса снизилась примерно в четыре раза. То есть всего за десять лет на порядок улучшились взаимоотношения между вирусом и хозяином. Хотя гонка вооружений не прекращается.
Вирусы и клетки учат друг друга, и полученные знания наследуются.
Мой бывший аспирант Евгений Кунин вместе с другим выпускником кафедры вирусологии МГУ Валерьяном Долей недавно опубликовали статью о вирусоцентрическом взгляде на эволюцию, согласно которому противодействие и кооперация вирусов и их хозяев — это главный фактор эволюции и вирусов, и организмов.
В общем, конечно, нужно бороться с тяжелыми болезнями, но мы должны быть благодарны вирусам за существование живой природы и наше с вами существование.
Вирусное будущее
В заключение я бы добавил некий, может быть, научно-фантастический форсайт. Что можно ожидать в будущем?
Несомненно, будут успехи в предупреждении и лечении вирусных болезней, это очевидно. Но вирусы будут использоваться для предупреждения и лечения других болезней, в частности инфекционных. Уже почти 100 лет назад было предложено использовать бактериофаги для лечения микробных заболеваний. Все это время, хотя какие-то препараты выпускались, пока в этом направлении нет серьезных успехов. Но такие успехи вполне можно ожидать.
Вирусы будут использоваться для лечения и неинфекционных заболеваний. В первую очередь онкологических. Уже 40 лет назад делались такие попытки, а сейчас в серьезных журналах сообщается о явных успехах в этом направлении. Можно вообразить, что вирусы будут использоваться и против других, самых разнообразных заболеваний — психиатрических, эндокринологических, гематологических, для лечения бесплодия.
И вероятно, вирусы будут продаваться в аптеках, какие-то без рецептов, какие-то по рецептам.
Вирусы будут использоваться в сельском хозяйстве. Сейчас говорят о безвирусном растениеводстве, а будет, наоборот, вирусное растениеводство. Есть некое растение, которое может произрастать в жарком климате только в присутствии грибка и вируса.
Будет развиваться синтетическая вирусология, вирусы будут использоваться для конструирования новых организмов, для чего-то полезных.
Можно пофантазировать, что будут вирусы для улучшения качества жизни. Например, персонализированные вирусы против преждевременного старения, ожирения и, может быть, даже облысения. Причем в каких-то странах это будет разрешено, а в других запрещено как вмешательство в естественную природу человека.
Не обойдется и без негативных последствий. Возможно, возникнет вирусомания, появится зависимость от вирусов, когда человек не сможет жить, не принимая каждое утро свежую порцию вирусов.
На Олимпийских играх в качестве контроля на допинг будут проверять на использование вирусов, которые способствуют силе и выносливости.
Естественно, расцветет вироинформатика. И она станет одной из центральных биологических наук. Возникнут виросинтезаторы. Хотя это уже сейчас в принципе возможно: сделать прибор, в который вставить программу, и он будет выдавать свежеиспеченные вирусы. Поскольку это будет прибор широкого распространения, то и в школах учеников будут обучать работать с этими виросинтезаторами. В аптеке будут продаваться стандартные вирусы, а персонализированные каждый будет делать себе сам, заказывая соответствующую программу у вироинформатиков.
Соответствующая лекция была прочитана автором на зимней школе «Современная биология и биотехнология будущего».