Цивилизация
Эти направления исследований были выбраны по числу публикаций и цитирований в последние годы, что указывает на их актуальность. Вместе с тем, они неравнозначны. «Некоторые и этих направлений по настоящему популярны уже в течении десятилетий и уже показали значительную практическую ценность, другие стали модными только недавно и ещё не ясно каков будет практический выход», - прокомментировал «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов, ведущий исследователь (senior researcher) в департаменте нейронаук и технологий мозга Итальянского института технологий (Генуя) и adjunct associate professor в Университете Дьюка (США).
1. Бета-2-адренорецепторы, сопряженные с G-белками человека / Human beta(2) adrenergic G-protein-coupled receptors (GPCRs)
В 2012 году американские ученые Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка стали лауреатами Нобелевской премии по химии за исследования рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Это большое семейство трансмембранных рецепторов, белковая спираль которых изгибается наподобие змеи и семикратно пересекает клеточную мембрану. Отсюда другие их названия — семиспиральные рецепторы или серпентины. Эти рецепторы вездесущи — они связываются с большим количеством самых разнообразных молекул. GPCR передают сигналы из межклеточного пространства внутрь клетки.
Активация GPCR через связанные с ними G-белки (сигнальные белки-посредники) запускает в клетке каскады важнейших биохимических реакций.
Это важнейшие участники межклеточных коммуникаций, они обеспечивают работу органов чувств — зрения, обоняния, вкуса — и ответ на гормоны и нейромедиаторы, а также служат мишенью для действия лекарственных веществ и поэтому чрезвычайно интересуют фармакологов.
Лефковиц начал изучать эти белки в 1970 году, а в 1984-м Кобилка пришел в его лабораторию в Университете Дьюка в Дареме и вскоре клонировал ген бета-2-адренорецептора. Ему же позднее удалось подробно изучить структуру бета-2-адренорецептора путем рентгеновской кристаллографии и описать его работу. Потом выяснилось, что по такой же модели работают и другие GPCR, которых сейчас известно уже около 1000.
«GPCRs являются очень популярной мишенью для фармакологов, и
до 40% всех существующих лекарственных средств на сегодня в той или иной степени действуют через эти рецепторы»,
— рассказал «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов.
2. Метилирование ДНК и «упущенная наследственность» / DNA methylation analysis and missing heritability
Метилирование — это химическая модификация молекулы ДНК, не связанная с изменением последовательности нуклеотидов. Метильные группы СH3 «навешиваются» на молекулу ДНК, присоединяясь к цитозину (одному из четырех нуклеотидов). Как и другие процессы, не затрагивающие содержание наследственной информации, метилирование ДНК относят к эпигенетическим процессам (то есть происходящим вокруг генома). Однако эти процессы играют большую роль в экспрессии генов:
метилирование — важнейший механизм генной регуляции, оно может заблокировать работу гена, если это не нужно в данное время в данной клетке.
Эпигенетические изменения сохраняются при нескольких клеточных делениях, а при формировании половых клеток (мейозе) могут передаваться следующим поколениям. При этом наследуются не изменения в строении генов, а изменения в экспрессии генов. Таким образом,
эпигенетика обеспечивает возможность негеномного наследования, что служит предметом активного изучения.
Например, было показано, что диабет II типа, развивающийся у мужчин из-за неправильного питания и ожирения, может сказываться на их половых клетках и в итоге повышает риск развития диабета у их потомства. И это не «наследование приобретенных признаков» по Ламарку, а эпигенетика.
Та же эпигенетика объясняет и другое явление. Оказывается, условия жизни в детстве запоминаются на уровне ДНК, так как изменяется профиль метилирования и, следовательно, уровень экспрессии разных генов. Особенно большие различия наблюдались при сравнении людей с «очень трудным» и «очень благополучным» детством.
Как объяснила «Газете.Ru» доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии и генетики поведения биологического факультета МГУ Инга Полетаева, только эпигенетикой можно объяснить результаты разных экспериментов, когда какие-то признаки вдруг возникают во втором поколении мышей и крыс, если воздействию подвергались их бабушки и дедушки. Например, внуки крыс, которых «подсаживали» на морфин, демонстрируют повышенное пристрастие к нему, внуки других крыс, которых подвергали стрессу, оказываются особенно чувствительными к последнему и т. д.
«Концепция missing heritability, которую можно перевести как «упущенная наследственность», довольно нова, — сказал «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. — Дело в том, что в последние годы появилась возможность проводить полногеномный ассоциативный анализ (genome-wide association studies, GWAS) у большого количества пациентов с целью идентификации связи между определенными мутациями или полиморфизмами в генах с конкретным заболеваниями. Очень часто эти исследования приводят к идентификации нескольких генетических вариантов, которые, однако, могут ассоциироваться с заболеванием только у небольшой части пациентов. Так вот, предполагается, что есть какие-то генетические механизмы missing heritability, ответственные за проявления заболевания у большинства пациентов. В этом отношении очень привлекательны эпигенетические процессы. Одним из таких наиболее интересных механизмов является метилирование ДНК, и большое количество работ в последнее время посвящено анализу метилирования ДНК у пациентов с разнообразными заболеваниями».
3. Токсичные олигомеры бета-амилоидного белка в болезни Альцгеймера / Toxicity of amyloid beta (Aβ) oligomers in Alzheimer's Disease
Безусловно, в связи со старением населения борьба с болезнью Альцгеймера все более актуальна. Изначально причиной этой разновидности старческой деменции считалось накопление в мозге бета-амилоидного белка, который в виде больших агрегатов образует нерастворимые бляшки в нейронах, от чего последние погибают. Но исследования последних лет выявляют более сложные механизмы патологии. Ученые пытаются объяснить тот факт, что болезнь начинает развиваться еще до появления бляшек в нейронах.
В последние годы открыли токсический эффект небольших олигомеров бета-амилоида.
Было показано, что они повреждают синапсы, приводят к потере дендритных шипиков. Эти же олигомеры вызывают фосфорилирование другого участника патологического процесса — тау-белка, который образует клубки, разрушающие контакты между нейронами.
4. Дифференцировка и функционирование фолликулярных CD4 T-клеток-хелперов / Differentiation and function of follicular helper CD4 T cells (TFH)
Эти клетки — важнейшее звено иммунной системы. Главная задача Т-лимфоцитов типа CD4, или Т-хелперов, — усиление адаптивного иммунного ответа. На своей поверхности они представляют антигены другим иммунным клеткам (Т-киллерам, В-лимфоцитам, моноцитам и др.). Кроме того CD4 Т-клетки выделяют специальные белковые молекулы — цитокины, например интерферон-гамма.
Фолликулярные CD4 Т-хелперы направлены исключительно на помощь B-лимфоцитам, обеспечивая адаптивный иммунный ответ и создавая иммунологическую память. Это способность иммунной системы отвечать быстро и эффективно на антиген, с которым у организма был предварительный контакт.
Их дифференцировка и функционирование обеспечивается экспрессией основного регулятора — фактора транскрипции Bcl6.
5. Комплекс убиквитина и активация нуклеарного фактора κB (NF-κB) / Linear ubiquitin chain assembly complex and activation of nuclear factor-κB (NF-κB)
Страшное слово «убиквитин» обозначает низкомолекулярный белок, который служит «черной меткой» для других белков: будучи помечены присоединением этой молекулы, они неминуемо отправляются на утилизацию. В 2004 году за открытие убиквитин-опосредованного расщепления белков нобелевскими лауреатами по химии стали два израильских ученых — Аарон Чихановер и Авраам Гершко, а также американец Ирвин Роуз.
Надо сказать, что убиквитиновая метка не всегда «черная»: такую роль выполняет только одна из форм убиквитина.
Но может быть и наоборот: тот же убиквитин регулирует активность сигнальных путей в клетке и, следовательно, участвует в жизненно важных процессах.
Ученые обнаружили, что иногда смертельная «черная метка» продлевает организму жизнь: утилизация даже чуть-чуть измененных белков идет ему на пользу. Оказалось также, что содержание убиквитина повышается при голодании.
Ядерный фактор NF-κB — это фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение его регуляции приводит к разным патологиям, в том числе воспалению и раковому перерождению клетки.
6. Стволовые клетки кишечника, экспрессирующие Lgr5-рецептор / Lgr5 receptor-expressing intestinal stem cells
Стволовые клетки были обнаружены во внутренней стенке кишечника не так давно. «Lgr5-рецептор (Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5) относится к семейству GPCRs и очень интересен тем, что почти исключительно экспрессируется в стволовых клетках, в частности обнаруженных в кишечнике, — объясняет «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. —
Таким образом, Lgr5-рецептор практически является маркером стволовых клеток и служит для идентификации этих клеток.
Функция Lgr5-рецептора сегодня не совсем ясна, но предполагается, что активация этого рецептора может обладать противораковой активностью».
Онкологи получили данные, что этот маркер можно использовать и в поисках потенциально злокачественных клеток, из которых может развиться раковая опухоль кишечника. Таким образом подтверждается теория, что большая часть злокачественных опухолей формируется именно из стволовых клеток.
7. ТЕТ-мутации, редукция 5-гидроксиметилцитозина и злокачественные опухоли / TET mutations, reduction of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), and malignancy
Многие гематологические онкологии, например лейкемии, характеризуются мутациями в гене ТЕТ, которые снижают активность фермента 5-гидроксиметилцитозина. Специалисты рассматривают этот ген как мишень для противораковой терапии.
8. Белки Vpu и Vpx вируса ВИЧ-1 и повреждающие их факторы SAMHD1 и BST-2/тетерин / HIV-1 Vpu and Vpx proteins and restriction factors SAMHD1 and BST -2/Tetherin
Vpu и Vpx — это белки оболочки вируса ВИЧ, они обеспечивают его способность инфицировать клетки и производить новые копии вируса. Причем белок Vpu выполняет эту функцию у вируса ВИЧ-1, а белок Vpx — у вируса ВИЧ-2. Тетерин вырабатывается клетками стромы костного мозга под действием интерферона; это ограничитель, который не дает новым копиям вируса покидать инфицированные клетки. Вирус создал защитный механизм против тетерина — это белок Vpu (Vpx). Очевидно, исследования в этой области направлены на поиск эффективной противовирусной терапии.
9. Ингибирование сигнального пути TOR увеличивает продолжительность жизни / Inhibition of TO R (Target Of Rapamycin) signaling, increased lifespan, and diseases of aging
«Бeлок mammalian target of rapamycin (mTOR) является ключевой киназой, вовлеченной в различные механизмы внутриклеточной передачи, и отвечает за многие процессы клеточного цикла, белковый синтез и механизмы транскрипции, — объясняет «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. — mTOR интегрирует сигнальные процессы, вызываемые инсулином, факторами роста, различными аминокислотами и является сенсором питательных веществ, кислорода и уровня энергии в клетке в целом. Предполагается, что эти механизмы нарушены при старости, диабете, ожирении, болезни Альцгеймера, депрессии и некоторых формах рака.
В частности, считается, что ингибиторы mTOR могут увеличивать продолжительность жизни, и ряд фармацевтических компаний разрабатывает новые ингибиторы mTOR для лечения болезни Альцгеймера и других возрастных заболеваний».
«Киназа TOR играет существенную роль в регуляции роста и деления клеток в ответ на наличие в пище достаточного количества аминокислот, — сказал «Газете.Ru» Алексей Москалев, заведующий лабораторией молекулярной биологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН, . — Исследования на модельных животных показали, что подавление активности данного гена способно приводить к замедлению старения.
В наших экспериментах мы одними из первых показали, что ингибитор TOR-киназы рапамицин продлевает жизнь дрозофилам.
Американские исследования под руководством Ричарда Миллера выявили, что ингибирование TOR под действием фармакологического препарата рапамицина выраженно увеличивало максимальную и среднюю продолжительность жизни у мышей. Таким образом, TOR является перспективной фармакологической мишенью для борьбы с различными возрастзависимыми патологиями».
10. Митохондриальные сиртуины и регуляция метаболизма / Mitochondrial sirtuins and regulation of metabolism
«Семейство белков сиртуинов играет роль в стресс-ответе клеток всех многоклеточных животных, — комментирует «Газете.Ru» Алексей Москалев. — Сиртуины индуцируются при действии оксидативного стресса, радиации, повреждении ДНК. Некоторое время назад было предпринято большое количество исследований влияния на продолжительность жизни потенциального активатора сиртуина — ресвератрола.
Однако оказалось, что данное соединение не меняет максимальную продолжительность жизни (не замедляет старение) ни нематодам, ни дрозофилам, ни мышам.
Поэтому перспективность сиртуинов в качестве фармакологических мишеней для противодействия нашему старению является дискуссионной».