Тяжкое состояние похмелья вызвано весьма несложным процессом, доступным на уровне учебника химии 10 класса. Стремясь вывести этиловый спирт, организм окисляет его до самых простых веществ – углекислого газа и воды. Однако окисление этанола (C2H5OH) проходит в несколько стадий – сначала образуется уксусный альдегид (CH3CHO), затем ацетат (CH3COO-), не обладающий токсичностью (уксусную кислоту в небольших количествах добавляют к еде), и только потом конечные продукты.<1>
Именно накопление в организме уксусного альдегида вызывает симптомы похмелья – токсичные вещества организм выводит только с водой, вместе с ней уходят и растворенные в ней соли.
В результате мы испытываем симптомы обезвоживания, а также учащенное сердцебиение и дрожание рук – симптомы обессоливания. При нормальной работе альдегиддегидрогеназы ацетальдегид успешно разрушается в нашем организме, однако беда в том, что в случае мутации этот фермент перестает функционировать должным образом. Более того, такая мутация наблюдается аж у 40% азиатского населения, а всего в мире от нее страдают более миллиарда человек. Симптомы наличия мутантного гена очень просты – при употреблении алкоголя лицо человека сильно краснеет, у него возникает тошнота и тахикардия. Такое нарушение небезобидно: например, риск возникновения рака пищевода у носителей дефектного фермента в сто раз выше, чем у обладателей нормального гена.
Альдегиддегидрогеназа (ALDH2) отнюдь не является «антипохмельным» энзимом – она вообще играет ключевую роль в процессах детоксикации, так как многие ядовитые вещества по своей химической природе являются альдегидами. Так, например, без этого фермента не может проходить расщепление промышленного токсиканта акролеина (пропеналя), а также биоактивация сердечно-сосудистого препарата нитроглицерина, применяемого при стенокардии – недостаточном снабжении сердца обогащенной кислородом кровью. В случае если человек является носителем мутации, его измененный фермент ALDH2*2 теряет способность обеспечивать все эти важные защитные процессы.
Однако такая врожденная проблема, как оказалось, излечима химическим путем. По данным исследования, опубликованного в Nature Structural and Molecular Biology, низкомолекулярное вещество, которое его создатели назвали Alda-1, способно поддерживать функцию дефектного фермента, выступая в его работе как сопровождающая молекула.
Серия экспериментов по взаимодействию Alda-1 и дефектного фермента ALDH2 показала, что Alda-1 восстанавливает структуру деактивированного энзима и вводит его в работу. Нормально функционирующий фермент создает «каталитический туннель» — пространство внутри трехмерной структуры фермента, где происходит метаболизм ацетальдегида. В структуре деактивированного фермента этот туннель отсутствует, однако Alda-1 образует с фрагментами фермента дополнительные связи, которые стабилизируют необходимую трехмерную структуру и формируют нужный каталитический туннель. Таким образом, с помощью Alda-1 дефектный фермент начинает действовать на ацетальдегид так же, как и нормальный.
Пока ученым не удалось «научить» ALDH2*2 расщеплять другие альдегиды, однако «генетическое похмелье» лечить уже возможно.
Исследователи надеются, что им удастся разработать более эффективные аналоги Alda-1, которые будут селективно восстанавливать метаболизм и других молекул, разложение которых зависит от альдегиддегидрогеназы.
«Важнейшее открытие – механизм активации блокированных ферментов – позволяет надеяться на создание эффективных общедоступных лекарств. Это касается не только употребления алкоголя, но и других процессов токсикации», — отметил доктор Кеннет Уоррен, директор американского Института употребления алкоголя и алкоголизма.
