Цивилизация
По статистике, 0,8% новорожденных рождаются с пороком сердца. Врожденный порок сердца (ВПС) — это нарушение в строении сердца или крупных сосудов, например дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки, дефект трехстворчатого клапана, аномалия легочных вен и т. д. Многие из этих нарушений устраняются хирургическим путем вскоре после рождения, однако даже после операции ВПС может вызвать серьезные проблемы со здоровьем в течение всей жизни.
Специалисты до сих пор не знают причин возникновения таких патологий, тем более что большинство новорожденных с пороком сердца имеют здоровых родителей, а также здоровых братьев-сестер.
Это обстоятельство навело ученых на мысль, что если существуют генетические причины, приводящие к таким нарушениям, то это должны быть спонтанные мутации, возникающие при развитии эмбриона (их же называют мутациями de novo). Казалось бы, мутации генов ребенок получает от матери и отца при слиянии яйцеклетки и сперматозоида. Но поскольку мутационный процесс идет постоянно, некоторые гены мутируют уже после оплодотворения, когда в эмбрионе идет закладка тканей и органов.
«До сих пор мы не могли проверить это предположение», — говорит Ричард Лифтон, профессор Медицинского института Говарда Хьюза и медицинской школы Йельского университета, ведущий автор статьи в журнале Nature, где опубликованы результаты нового исследования. Исследование проведено силами консорциума детской кардиологической геномики при Национальном институте сердца, легких и крови в Бетесда (штат Мэриленд), в нем приняли участие 33 научных и медицинских учреждения США. Предположение подтвердилось.
Ученые секвенировали геном у 362 трио папа--мама--ребенок, где ребенок родился с пороком сердца, а родители были здоровы.
В качестве контрольной группы выступили 264 семьи, в которых ни родители, ни ребенок не страдали от сердечных болезней. При анализе данных они выявляли мутации, которые имелись у детей с пороком сердца, но их не было у родителей и также не было у здоровых детей. Всего исследователям удалось найти несколько сотен таких ассоциированных с болезнью мутаций.
Но главное, что отличало геном больных детей от генома здоровых, – повышенная частота возникновения мутаций в тех генах, которые экспрессируются при развитии сердца в эмбрионе.
У больных детей такие мутации встречались в семь с половиной раз чаще — они приводили к дефектам белка, а значит, вредили развитию сердца.
Кроме того, выяснилось, что примерно треть мутаций возникала в генах, кодирующих белки-гистоны. Это белки, которые упаковывают ДНК в хромосомы (спираль ДНК намотана на гистоны, как на катушку). Они же играют большую роль в регуляции работы генов – решают, какие именно гены в данной клетке должны быть активны в данный момент. Гистоны претерпевают химические модификации – метилирование (присоединение метильной группы CH3), и гены гистонов управляют этим процессом. Мутации вызывали как усиление, так и уменьшение метилирования.
Больше всего мутаций de novo у детей с пороком сердца возникало в генах белков-гистонов и именно в тех участках, которые участвуют в эмбриональном развитии сердца.
Ученые подсчитали, что примерно 10% всех случаев заболевания могут быть вызваны такими мутациями.
Возможно, более углубленные исследования возникновения сердечных дефектов при таких мутациях приведет к тому, что медики в конце концов научатся корректировать дефекты еще на ранних стадиях развития эмбриона в утробе матери. Но хотя до этого еще далеко, знание ключевых мутаций все равно может принести практическую пользу, отмечают авторы работы. Даже после того, как ребенка прооперировали, у него могут остаться проблемы со здоровьем. Генетическая картина данного порока сердца подскажет врачам, как этого ребенка следует лечить.
Но ученые смотрят шире. «Открытие дает нам новый взгляд на причины наиболее распространенных врожденных заболеваний, — говорит Ричард Лифтон. – Интереснее всего то, что
пул генов, мутирующих при врожденных пороках сердца, перекрывается с генами, мутирующими при аутизме.
Это позволяет предположить, что у многих наследственных заболеваний имеются общие пути развития».