Цивилизация
Российские ученые исследовали, как значимые для организма человека модификации белков приводят к их соответствующим структурным изменениям и могут влиять на развитие рака кишечника. Оказалось, что изменениям подвергаются составные части белков – аминокислоты – на поверхности молекулы, что приводит к увеличению площади, доступной для растворителя, то есть крови или цитоплазмы. Такие модификации регулируют активность некоторых белков и участвуют в метаболических превращениях, связанных с онкологическим процессом. Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда (РНФ). Результаты исследования опубликованы в журнале Molecules.
«Выявленные посттрансляционные модификации белков могут рассматриваться как потенциальные биомаркеры для ранней диагностики заболевания», — рассказывает Андрей Лисица, руководитель проекта по гранту РНФ, доктор биологических наук, академик РАН, директор Института биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича.
Рак кишечника — тяжелое заболевание с высоким уровнем инвалидизации и смертности. В первую очередь, это связано с поздним выявлением заболевания. По данным ВОЗ, в 2018 году 1,8 млн человек болели этим видом рака, 862 тысячи – скончалось. Открытия в области биохимических механизмов возникновения и развития этой патологии могут пролить свет на новые подходы в его ранней диагностике и персонифицированном лечении. Изменения, которые происходят с белком после синтеза — посттрансляционные модификации (ПТМ), — влияют на его работу. Специальные внутриклеточные ферменты присоединяют к отдельным аминокислотам белка химические группы: остаток фосфорной кислоты PO4, метильную группу -CH4 и другие. В особенности интересен вопрос того, как такие модификации сказываются на работе белка и его роли в обмене веществ.
Надо напомнить, что белок появляется в виде линейной цепочки из аминокислот (первичная структура), готовится свернуться и приобрести новую форму (вторичная структура) и наконец сворачивается (третичная/трехмерная структура). Ученые из Института математических проблем биологии РАН (Пущино), Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино) а также Института биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича (Москва) установили специфические изменения супер-вторичной структуры модифицированных белков плазмы крови пациентов с раком кишечника. Отличия от нормальных супервторичных структур (участков специфических комбинаций вторичной структуры белка) касались внешней поверхности трехмерной структуры белка и были связаны с посттрансляционными модификациями. Эти модификации способны отразиться на биохимических процессах и повлиять на развитие раковых опухолей.
Ученые отобрали образцы плазмы крови у 41 здорового добровольца и у 28 пациентов с диагностированной онкологией прямого и толстого кишечника. После этого ученые выявили белки, модификации которых оказались только в образцах крови больных раком кишечника. Из них отобрали шесть белков, чья структура известна и аннотирована в крупнейшем банке трехмерных структур белков — Protein Data Bank. В своем исследовании авторы использовали методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии: первый позволяет разделить плазму крови на компоненты, а второй — определить, какие именно компоненты входят в состав образца, на основании отношения их массы к заряду. После чего на компьютере исследователи смоделировали взаимодействия измененных белков с различными молекулами и проанализировали их структуры.
Оказалось, что посттрансляционные модификации в белках находятся в спиральных парах — особых элементах вторичной структуры, находящихся на поверхности молекул. К примеру, к витамину-D, связывающему белок у больных раком кишечника, присоединялась группа RCO-. Этот факт вызывает интерес из-за того, что известна зависимость между риском развития рака кишечника и содержанием в крови витамина D. Кроме того, некоторые из модификаций находятся в непосредственной близости или в самих местах связывания белков с другими биомолекулами, участвующими в обмене веществ клетки. Так, ученые обнаружили, что остаток фосфорной кислоты в контактной зоне с другой белковой молекулой — варфарином — изменил сывороточный альбумин у больных с раком кишечника. Нарушения метаболизма варфарина связаны с изменениями в работе клеточных сигнальных механизмов, что часто является одним из проявлений онкологического процесса. Таким образом, ученые установили возможные биохимические причины развития рака кишечника.
Новые подробности биохимических взаимодействий, затрагивающих метаболические пути при онкологии, имеют высокую фундаментальную значимость в протеомике (науке о белках) и медицине, а также несут практическую пользу.
