[]
Подписывайтесь на Газету.Ru в Telegram Публикуем там только самое важное и интересное!
Новые комментарии +

Молекулярные биологи изучили смертельные для раковых клеток мутации

Российские молекулярные биологи обобщили данные о возможностях использования трех родственных ферментов ATM, ATR и DNA-PKcs в качестве мишеней для прицельной антиопухолевой терапии. Результаты исследования, выполненного при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов РНФ, помогут предсказать, какие сочетания мутаций смертельны для раковых клеток. Обзор опубликован в Trends in Cancer.

Синтетически летальными взаимодействиями в биологии называются сочетания нарушений в работе отдельных генов или молекулярных процессов, которые по отдельности не смертельны для клетки, но в совокупности приводят к ее гибели. Летальными могут быть как сочетания мутаций, «выключающие» несколько генов, так и совпадение мутаций в одном гене с подавлением активности белка, закодированного другим геном. Это явление легло в основу нового подхода к антираковой терапии. Многие опухоли отличаются от нормальных тканей мутациями в генах ферментов (ускорителей и подавителей химических реакций), участвующих в разных путях восстановления поврежденной ДНК. Такие мутации не смертельны для клеток: если недоступен один путь восстановления ДНК, всегда есть альтернативные. Подавляя активность этих альтернативных систем, можно добиться направленной гибели опухолевых клеток.

В опубликованном обзоре молекулярные биологи из Института биологии гена РАН проанализировали все изученные синтетически летальные взаимодействия трех родственных ферментов: ATM, ATR и DNA-PKcs. Они относятся к одному семейству киназ (ферментов), участвующих в клеточном ответе на повреждения ДНК, но действуют по-разному. Активация ATR приводит к остановке клеточного цикла. Это необходимо, чтобы поврежденная ДНК не копировалась, а клетка имела достаточно времени для ее «починки». DNA-PKcs участвует в процессе соединения разорванных концов поврежденной цепи ДНК напрямую, а ATM активирует более точный способ восстановления разрывов ДНК – гомологичную рекомбинацию. В этом случае поврежденная цепь восстанавливается по образцу в схожей (гомологичной) хромосоме.

Сейчас на различных стадиях клинических испытаний находятся 11 препаратов-ингибиторов, подавляющих активность этих киназ. Все они в перспективе могут стать основой для новых, более персонализированных и точных методов лечения рака. Чтобы ввести такие методы в практику, необходимо знать, в сочетании с какими факторами нарушения в работе ATM, ATR и DNA-PKcs смертельны для клеток.

Исследователи обобщили все известные летальные взаимодействия ATM, ATR и DNA-PKcs между собой и с нарушениями в работе других генов. Список получился внушительным. К примеру, доказано, что к гибели клетки приводит одновременное отключение ATM и DNA-PKcs. В этом случае клетке недоступны оба пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Если отключение любой из этих киназ совпадает с дефицитом белка BRCA1, необходимого для других путей восстановления целостности ДНК, клетка также гибнет. То же самое происходит, если на клетку с инактивирующими мутациями в генах ATM или DNA-PKcs воздействуют повреждающие ДНК химические соединения.

Синтетически летальные взаимодействия киназы ATR еще более разнообразны. Подавление ATR смертельно для клеток с неработающей ATM, с нарушенной работой ферментов, участвующих в считывании и синтезе ДНК, а также при увеличении числа ошибок при синтезе ДНК, так называемом репликативном стрессе. Его могут вызывать различные агенты, в том числе вещества, используемые в химиотерапии.

«Проведенный анализ позволит предсказать новые, еще неизвестные синтетически летальные взаимодействия этих трех киназ. Также мы можем спрогнозировать возможные механизмы приобретения опухолевыми клетками устойчивости к терапии с использованием их ингибиторов. Наш анализ поможет определить, для каких опухолей применима терапия, основанная на принципе синтетической летальности, – объясняет один из авторов работы, заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН, грантополучатель РНФ Омар Кантидзе. – В нашей лаборатории мы изучаем механизмы синтетической летальности этих киназ и целого спектра факторов, участвующих в клеточном ответе на повреждение ДНК. Одно из направлений – синтетически летальное взаимодействие ингибиторов ATR и умеренного теплового стресса. Мы пытаемся понять, какие факторы репарации ДНК перестают работать при тепловом стрессе и почему их инактивация в сочетании с ингибиторами ATR приводит к гибели клеток».

Хазанова пригласили «побеседовать» на Лубянку — что произошлоГалкин и Зара вместе в России — вот что произошлоО произошедшем с Харатьяном высказался даже ПутинПутин теперь официально обратился к Трампу и вот что заявилНа Трампа уже подали в суд из-за его нового указаВ Киеве забили тревогу: Зеленский получил последний приказУбитый в центре Москвы Фещенко оказался не так простОтрава в бутылке: никогда не берите это подсолнечное маслоОбращение Путина лично к Харатьяну: что с актеромХарламов погиб в ДТП: что произошло на самом делеШутка Соловьева про Аляску не оставила равнодушных в СШАТрамп решился на жёсткий шаг — указ для Киева уже подписан«Хватит врать»: СМИ жестко осадили фон дер ЛяйенВсей РФ объявили, кто скончался сегодня в страшном ДТПКупюры больше не примут: сюрприз для всех россиян с 23 январяПутин преподнес Байдену неприятный сюрприз на прощание: СМИРФ не позвали на инаугурацию Трампа: реакция Кремля поразилаПопулярный у россиян овощ мгновенно умертвляет почки: откажитесьСМИ: прощальный подарок Байдена России удивил и ПутинаВот вам и друзья: как заговорили о Добровольской после смерти
Новости и материалы
Экс-главком ВСУ рассказал о противостоянии с офисом Зеленского
В Турции после пожара на горнолыжном курорте задержали нескольких человек
Кушанашвили рассказал, как отговаривал Зеленского идти в политику
Житель Татарстана второй раз пойдет под суд за дискредитацию ВС РФ в интернете
В Норильске жители нескольких домов лишились света из-за сбежавшего енота
В Госдуме инаугурационную речь Трампа назвали катастрофой для Зеленского
Семилетний мальчик случайно выстрелил себе в голову из пистолета отца
На видео в Подмосковье попал водитель, который протаранил четыре авто и уехал
Глава генштаба ЦАХАЛ признал ответственность за провал армии 7 октября 2023 года
Ученые выяснили, как способность крутить обруч зависит от формы тела
Жена Сноудена подала документы на российское гражданство
Певица Валерия пожаловалась на навязчивого поклонника: «Изо всех щелей проникает»
Медведев отверг заявление Трампа о «золотом веке Америки»
Экс-футболист «Спартака» назвал игрока, с которого надо брать пример
Путин рассказал Си Цзиньпину о роли КНР и РФ в мире
Иванку Трамп на инаугурации сравнили с героинями «Рассказа служанки»: «Поразительно жутко»
Подольская уговорила мужа исполнить супружеский долг на Мальдивах: «Это хочется запечатлеть»
Россиянам назвали лучшие видеокарты для компьютеров разных уровней
Все новости