— Год назад был создан Институт изучения старения. Какие лаборатории в него вошли?
— Институт изучения старения – это стратегический проект в рамках программы «Приоритет 2030» РНИМУ им. Н.И. Пирогова. В него вошли биобанк и еще шесть лабораторий, которые в основном занимаются фундаментальными исследованиями старения. Это лаборатория «Эпигенетики и генетики старения», «Биомаркеров старения», «Геропротективных технологий», «Биоинформатики и искусственного интеллекта», лаборатория «Старения мозга» и «Клеточных механизмов старения».
— Для чего нужен биобанк?
— Банк Института старения нужен для систематизированного хранения биологических образцов и связанных с ними клинических данных. Мы собираем биоматериал пациентов, здоровых людей разного возраста и долгожителей для проведения фундаментальных и клинических исследований. Биобанк — основа всех наших проектов.
— Сколько сейчас образцов в этом биобанке и какие они?
— В основном это замороженная кровь, образцы сыворотки, плазмы, микробиоты долгожителей и относительно здоровых людей разного возраста. Также мы планируем в перспективе собирать клетки. Сейчас биобанк вмещает образцы почти 5 тыс. людей, — это почти 33 тыс. пробирок.
— Вы говорите слово «пациенты». Это люди, которые больны… «старостью»?
— Это пациенты с возрастными заболеваниями, а также с гериатрическими синдромами. То есть, это в первую очередь различные кардиологические заболевания, диабет второго типа, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания. Из синдромов — старческая астения, саркопения (потеря мышечной массы), когнитивные нарушения и др.
— Собираете ли вы образцы долгожителей? И кого вы считаете долгожителями?
— Да, собираем. Под долгожителями мы понимаем людей в возрасте старше 90 лет. У нас есть образцы и так называемых супердолгожителей — это люди старше 100 лет.
— Интересно, сколько сейчас образцов долгожителей в вашем банке?
— Сейчас в биобанке хранится биоматериал чуть более 4500 долгожителей.
— Они из разных регионов России?
— В рамках одного из наших исследований, — оно называется Russ-Age, — мы набираем биоматериал относительно здоровых людей в возрасте от 18 до 90 лет, стратифицированных на возрастные группы с шагом в 5 лет. До сих пор мы собирали такие образцы в Москве и Подмосковье. Но дальше мы будем выходить в регионы.
— В каких работах сейчас используются эти образцы?
— В основном на их основе мы проводим поисковые исследования биомаркеров старения и разрабатываем новые подходы к оценке биологического возраста. Все уже знают, что хронологический возраст, — по паспорту, — отличается от реального биологического возраста. Мы пытаемся создать точный определитель биологического возраста — часы (калькулятор) старения. Они создаются на основе оценки различных показателей: клинических, биохимических, эпигенетических и др.
Часы старения нужны не столько для определения возраста самого по себе, а для того, чтобы точно определять мишени для геропротективных вмешательств, а также оценивать эффективность таких вмешательств в клинической практике.
Директор Института изучения старения Алексей Чуров
Из личного архиваУ нас в Институте изучения старения Российского геронтологического научно-клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России пока создано два таких калькулятора. Первый направлен на оценку состояния сосудов. А второй основан на данных, которые мы получаем методом эхокардиографии, — УЗИ сердца. Над созданием калькуляторов работает лаборатория «Биоинформатики и искусственного интеллекта», которую возглавляет Михаил Арбатский.
— Если уже создано два калькулятора, для чего нужны новые?
— Все калькуляторы разные, у каждого есть свои преимущества. Мы работаем над универсальным калькулятором, который можно применять в большинстве лабораторий. Пока ошибка в определении возраста большинства калькуляторов, которые есть в мире, составляет до 8-12 лет. Это много. Наши калькуляторы уже работают точнее.
— Новые часы будут учитывать какие-то другие данные, кроме эхокардиографии и состояния сосудов?
— Да. Есть идея создать другие калькуляторы, в том числе на основе генетических и эпигенетических маркеров. Этим у нас занимается лаборатория «Эпигенетики и генетики», которую возглавляет Алексей Москалев.
Есть у нас еще один проект, в рамках которого мы будем исследовать маркеры микробиома и на их основе определять биологический возраст. Этим занимается лаборатория «Биомаркеров старения», которую возглавляет эндокринолог Любовь Мачехина.
— А сколько сейчас существует биомаркеров старения?
— Это сложный вопрос. С одной стороны в научной литературе фигурируют сотни показателей, которые предлагается использовать в качестве биомаркеров старения. С другой стороны, ни один из существующих биомаркеров сам по себе не позволяет точно определить биологический возраст. Тут важна высокая воспроизводимость. Даже у однояйцевых близнецов продолжительность жизни сильно отличается, что объясняется сложностью процессов старения и значительным влиянием образа жизни.
Вот, например, есть известная история про укорочение теломер…
— Считается, что старение организма связано с укорачиванием теломер – это области на концах хромосомы, которые защищают ее от повреждений и «склеивания» с другими хромосомами. И было доказано, что именно теломеры «отмеряют», сколько еще раз может делиться клетка. То есть они «отмеряют» жизнь…
— Но оказалось, что реально в клинике этот маркер применять очень сложно, так как его вариабельность очень высокая. У одного и того же человека сегодня может быть один результат, а завтра уже другой.
Поэтому данный маркер сам по себе точно не может использоваться в клинической практике, — нужно искать панели маркеров. Но никто в мире пока не достиг такого успеха, чтобы разработать панель биологических маркеров, которая бы с однозначной точностью определяла биологический возраст человека.
Нужны крупномасштабные лонгитюдные исследования, которые позволяют мониторировать биомаркеры на протяжении всей жизни человека. Нужен доступ к большому числу биоматериала людей разного возраста и точное клиническое описание таких образцов. Наш Институт как раз обладает таким ресурсом.
— Как же так получается? Мы смотрим на пожилого человека и сразу видим эту «панель маркеров»: седые волосы, шаткая походка, сморщенная кожа… А ученые почему-то не могут это сделать?
— Все же, мы говорим о биологическом маркере, как о показателе функции клетки, биохимическом показателе крови или маркере состояния сосудов, а не о таких явных проявлениях, как нарушение слуха, зрения, выпадение волос. До появления таких явных признаков также нужно научиться точно определять биологический возраст.
— Чем именно занимается ваша лаборатория, которая изучает старение мозга?
— Лаборатория «Старения мозга» создана совсем недавно, буквально несколько месяцев назад. Ее возглавляет невролог, доктор медицинских наук Светлана Сергеева.
Мы планируем развивать два направления. Первое предполагает поиск с помощью омиксных технологий (геномики, протеомики, метаболомики) биомаркеров болезни Альцгеймера в биологических жидкостях пациентов. Этот проект реализуется совместно с ведущими учеными Сколтеха — Евгением Николаевым и Филиппом Хайтовичем. Второе направление — это секвенирование РНК лимфоцитов пациентов с болезнью Альцгеймера на уровне единичных клеток. Над проектом работают иммунологи — Дмитрий Чудаков и Ольга Британова.
— То есть, старение мозга — это только болезнь Альцгеймера?
— Нет, конечно. Просто мы начали с одной нозологии, потому что сразу за все ухватиться невозможно. Но клинический протокол, который у нас был разработан для этого проекта, включает несколько групп сравнения, где будут и другие формы деменции.
— Геропротекторами у вас тоже отдельная лаборатория занимается?
— Даже две. У нас есть лаборатория «Геропротективных технологий», которая создана, чтобы транслировать результаты фундаментальных исследований в клинику. А также есть лаборатория «Клеточных механизмов старения», которую возглавляет Константин Лямзаев.
На базе второй лаборатории у нас тестируется две группы препаратов с геропротективными свойствами. Это производные гидроксикумарина и производные берберина. Оценивается их биодоступность, влияние на клеточную гибель и другие параметры. Один из препаратов, который является производным гидроксикумарина, показал первые хорошие результаты, он уже запатентован. Сейчас он будет исследоваться на мышиных моделях.
Что касается берберина, — то это алкалоид, который давно используется в китайской медицине, обладает множеством полезных фармакологических свойств, в том числе и противовоспалительным действием. Первые испытания его производных планируется начать в этом году.
— Если все получится, то у нас будет два отечественных геропротектора?
— Да. Идея в том, чтобы улучшить химические свойства уже существующих в природе субстанций.
— Ученые уже поняли в какой именно момент начинается старение организма человека?
— Считается, что старение начинается примерно с возраста 20-25 лет. При этом разные системы и органы стареют по-разному. Например, первые возрастные изменения кожи проявляются в 25 лет.
— Старение — это болезнь или состояние организма?
— Это биологический процесс, который сопровождается постепенным нарушением функции организма, систем организма, вплоть до их полной потери. И одновременно растет риск развития возраст ассоциированных заболеваний.
— Гены старения найдены?
— Вопрос непростой… Да, у нас в организме все процессы находятся под генетическим контролем. И мы регулярно узнаем из каких-то новостей, что ученые «нашли ген старения», и теперь мы сможем победить старение и радикально продлить молодость, «отключив» такой ген.
Но, дело в том, что исследования, в которых такие гены регулярно «открывают», имеют свои ограничения. Поэтому сказать со 100% уверенностью, что это именно гены старения, на мой взгляд нельзя. «Гены старения», как правило, изучаются при заболеваниях, связанных с возрастом, — атеросклероз, диабет II типа и ряд других болезней. Дизайн таких исследований не позволяет точно установить, что этот найденный ген напрямую связан с биологическим возрастом.
Гены старения — это собирательное понятие для генов, которые ассоциированы с процессами старения и возраст-ассоциированными заболеваниями. Но есть гены, которые показали связь со старением у совершенно разных организмов, от червя и мыши, до человека. Вот такие гены наиболее интересно изучать применительно к процессу старения.
Иногда под «генами старения» понимают определенную мутацию одного и того же гена. То есть, в обычном состоянии этот ген может со старением быть и не связан, но при наличии мутации функция гена меняется настолько, что приводит к более ранним возрастным изменениям. Наоборот, есть и так называемые защитные генетические варианты («защитные гены»), которые могут обуславливать более высокую продолжительность жизни. Поиском таких генов также занимается наш Институт.
— Можно ли будет когда-нибудь выключить «гены старения»?
— Их уже успешно «выключают», но в экспериментах (например у нематод или у мышей). Таким образом удается существенно продлить жизнь у различных модельных организмов, вернуть утраченные функции. У человека все гораздо сложнее, потому что «гены старения» регулируют многие процессы в организме (например, гены IGF-1, SIRT1, mTOR), и если мы будем на них воздействовать, то есть очень большой риск того, что мы затронем полезные функции.
Бурно развивается генная терапия, благодаря методам которой можно регулировать функцию гена в определенных тканях и органах у человека. Сейчас уже есть примеры клинических исследований генно-терапевтических препаратов направленных на регуляцию генов TERT (ген теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры) или APOE (аполипоротеин Е - белок, участвующий в метаболизме липидов, связанный с атеросклерозом и болезнью Альцгеймера).
— Существуют ли на сегодняшний день геропротекторы с полностью доказанной эффективностью?
— Если говорить о геропротекторах для человека, то нет. А вот, например, для животных моделей — мышей, червей, — такие вещества уже существуют. Многие геропротекторы находятся на стадии клинических испытаний.
— Действительно ли стареет наш иммунитет?
— Да. С возрастом утрачивается функция органов иммунной системы, самый яркий пример это тимус, в котором идет селекция Т-лимфоцитов, меняется соотношение наивных лимфоцитов и клеток памяти, увеличивается число «истощенных» лимфоцитов. У меня было несколько проектов по изучению процессов старения в иммунной системе. По нашим данным, с возрастом у человека меняется количество регуляторных Т-лимфоцитов, которые нужны, чтобы контролировать воспаление и предотвращать развитие аутоиммунных процессов.
— А иммуномодуляторы все-таки работают или нет?
— Я лично в них не верю. Но, например, в иммуноонкологии (искусственная стимуляция иммунной системы для лечения рака) препараты на основе иммунологических механизмов произвели революцию. Это ингибиторы иммунных чекпоинтов — анти-CTLA4 и анти-PD-1, моноклональные антитела. Они работают. И многие формы рака сейчас уже гораздо лучше поддаются лечению у тех пациентов, которые не отвечают на другие виды терапии. В этом направлении следующий шаг — создание противоопухолевых вакцин, в особенности для таких сложных форм рака как глиома.
Если же мы говорим о старении, то здесь прицельно воздействовать на иммунную систему пока очень сложно, хотя те же ингибиторы чекпоинтов (анти-PD1) апробируются в клинических исследованиях в качестве сенолитиков (противовозрастные лекарства).
— Все врачи, которые говорят о старении, утверждают, что самое главное — это движение. Иммунитет и движение как-то связаны?
— Да, напрямую. Но, отвечая на этот вопрос, я бы еще упомянул сон. Физическая активность формирует определенный гормональный фон, а гормоны связаны с активацией клеток иммунной системы. В то же время, когда мы спим, у нас, к примеру, синтезируется гормон мелатонин, который является естественным иммуномодулятором. Поэтому здесь важен баланс физической активности и отдыха. При этом физическая активность должна быть средней интенсивности и адекватной возрасту.
