— Всю жизнь человечество пытается найти подходы к продлению жизни и замедлению старения. Оно запрограммировано в организме человека?
— Действительно, такая гипотеза существовала. Есть такое наследственное генетическое заболевание, как прогерия или синдром преждевременного старения. Классифицируют детскую прогерию (синдром Гетчинсона (Хатчинсона) — Гилфорда) и прогерию взрослых (синдром Вернера).
Константин Крутовский
Из личного архиваДо того, как стал известен генетический контроль прогерии, некоторые ученые предполагали, что существует некая программа старения, которая у людей с этим заболеванием включается слишком рано. Было предположено, что раз такая программа есть, то можно ее и отменить, а значит, продлить жизнь здоровых людей. Но это оказалось неверным.
— Почему?
— Выяснилось, что причина детской прогерии – это мутации в гене LMNA, кодирующем ядерные ламинопротеины A и C. Это белки, которые составляют структуру ядерной оболочки в клетке. Ядерная оболочка играет важную роль в поддержании целостности ядра клетки и регуляции генной экспрессии (активности). Мутации в гене LMNA приводят к синтезу аномальных белков, которые нарушают структуру ядерной оболочки и функционирование клетки.
Это приводит к ряду изменений, характерных для старения, таких как потеря эластичности кожи, сокращение размера тела, потеря волос, изменения в костной ткани и т.д.
— Это доказывает, что программы старения не существует?
— Я считаю, что да.
Я лично сторонник мутационной теории старения. Мутации повреждают гены репарационного механизма, он становится менее эффективным. Частота соматических мутаций с возрастом увеличивается, и мутации накапливаются. Процесс этот более-менее случайный. И тут как повезет: смотря где мутация произойдет.
— Получается, у долгожителей эти мутации случаются реже?
— Нет, не реже. Но они чисто случайно не попали у них в важные участки генов. Есть интересный пример с секвенированием генома множества отдельных клеток самых разных тканей Хендрике ван Андель-Шиппер (Hendrikje van Andel-Schipper, 1890-2005), которая на момент смерти была самой старой женщиной в мире. Она умерла в возрасте 115 лет.
Перед смертью она согласилась на использование ее тела для научных исследований и публичное использование личных данных, полученных в этих исследованиях. В том числе данных ее генома. Она не страдала от хронических заболеваний до самой смерти и умерла в короткий срок от метастазов рака желудка. Ее сердечно-сосудистая система была относительно здорова. Она не страдала и деменцией.
В ее лейкоцитах было обнаружено 450 мутаций, но ни одна из них не была губительной. Теломеры (концевые участки хромосом; считается, что биологический возраст человека можно определить по длине его теломер) были тоже значительно короче, чем обычно.
— Как это? Ведь говорят, что у долгожителей должны быть длинные теломеры?
— Что касается Андель-Шиппер, то ее теломеры и кроветворные ткани полностью израсходовали свой жизненный запас. Можно сказать, что она умерла от старости.
— А как же рак?
— Он, конечно, ускорил ее смерть, но вряд ли намного. В 100 лет у нее обнаружили рак груди (рак желудка возник уже позже, незадолго до смерти), но его успешно прооперировали. Ей фактически повезло, потому что на протяжении всей ее жизни у нее не было серьезных мутаций. И так до 100 лет! А потом еще в течение 15 лет мутации шли, но с обычной частотой.
— Получается, если ученые научатся корректировать мутации, то максимум, на что мы можем рассчитывать, — это 115 лет?
— Думаю, на 120.
И здесь мы подходим к вопросу о редактировании генов и генной терапии старения — это область исследований, направленных на разработку методов, которые позволят замедлить или обратить процессы старения путем манипуляции генами.
— Эта область науки сейчас активно развивается?
— Пока не существует одобренных генных терапий для лечения старения, хотя есть перспективные разработки для лечения некоторых заболеваний.
Тут два основных подхода – редактирование генов и влияние на экспрессию (активность) генов. Оба подхода находятся на начальной стадии развития.
— Но ведь уже есть исследования, где удалось увеличить продолжительность жизни, допустим, мышей?
— Есть. Например, в относительно недавних научных статьях показано, что увеличение экспрессии генов, кодирующих теломеразы, может увеличить продолжительность жизни мышей и продлить жизнь клеток в культуре.
Другие исследования сосредоточены на генах, которые контролируют механизмы, связанные с метаболизмом и иммунной системой. Например, исследования показали, что манипуляция геном FOXO3 может увеличить продолжительность жизни у людей и животных.
Одно из наиболее известных исследований было проведено группой исследователей из Университета Южной Калифорнии под руководством Валтера Лонго (Valter Longo). Они обнаружили, что люди, которые имеют вариант гена FOXO3, который связан с долголетием, имеют более низкий риск развития ряда возрастных заболеваний, таких как рак, диабет и болезнь Альцгеймера.
Другое исследование, проведенное группой исследователей из Гарвардской медицинской школы, показало, что манипуляция геном FOXO3 может увеличить продолжительность жизни у нематод и мух.
— Это уже можно считать успехом?
— Пока нет. Эти исследования являются первоначальными и могут требовать дополнительных исследований для подтверждения результатов и определения возможных клинических применений. Так что генная терапия старения – это пока будущее.
Кроме того, применение генной терапии в лечении старения может столкнуться с множеством сложностей, включая развитие нежелательных эффектов и этических вопросов.
— Неужели, если в руках у человечества будет «ключик к долголетию», его не разрешат использовать из-за возможного неравенства?
— Дело не в этом. Всем известна скандальная история китайского биолога Хэ Цзянькуя, который отредактировал ген двух девочек-близнецов.
В конце 2018 года Хэ Цзянькуй объявил о рождении девочек-близнецов, которым он с помощью технологии CRISPR/Cas9 отредактировал ген CCR5 (внес мутацию CCR5Δ32) на стадии их раннего эмбрионального развития с целью сделать их устойчивыми к ВИЧ-инфекции.
Ген CCR5 действительно играет роль в иммунной системе и участвует в защите организма от инфекций, в том числе от ВИЧ. Однако мутации в гене CCR5 могут увеличить риск развития других заболеваний, таких как вирусный гепатит и опасные, быстро развивающиеся формы рака.
— То есть близнецы не будут болеть СПИДом, но, возможно, их поразят и более серьезные заболевания?
— Да, такая возможность не исключена. Для этого и проводятся клинические испытания, которых в данном случае не было. Потому большинство представителей научного сообщества осудили эти эксперименты.
Во-вторых, ученые сочли их неаккуратными — судя по материалам, которые Хэ представил на своем докладе в Гонконге,
в геноме первых двух девочек оказались не совсем те изменения, что были задуманы, и к тому же, не все клетки в их организме оказались отредактированы.
— Но ведь СПИДа у них нет?
— Я не встречал этой информации. Кроме того, наличие измененного гена CCR5 не гарантирует полную защиту от ВИЧ.
Несмотря на то, что вмешательство было проведено с согласия родителей (носителей ВИЧ), Хэ Цзянькуй заплатил огромный штраф и отсидел в тюрьме.
— Понятно, что редактирование генома у эмбриона – это рискованная идея. Но ведь можно регулировать их активность?
— Да, это другой подход – регуляция экспрессии генов с помощью интерферирующей РНК.
RNAi-терапия уже используется, правда с переменным успехом, для лечения как некоторых наследственных заболеваний (амиотрофический боковой склероз, гемофилия, синдром Дауна и другие), так и инфекционных заболеваний в том числе.
Сейчас RNAi-терапия тоже находится в стадии исследования и разработки. Но интересно отметить, что появилось все больше работ, которые показывают, что РНК может попадать в клетки человека через пищеварительный тракт вместе с пищей и влиять на нас через регуляцию активности наших генов.
— То есть, пища влияет на активность наших генов?
— Именно так. Сейчас вот китайцы большую работу проводят по лекарственным растениям. Раньше было непонятно, почему наблюдается лекарственный эффект, в чем он заключается. А сейчас в некоторых случаях показано, что короткая РНК этих растений влияет на экспрессию генов человека, которые связаны с той или иной патологией, и таким образом оказывает лечебное действие. Если это так, то ведь их можно синтезировать и принимать в виде лекарства.
Выяснив этот механизм, китайцы сейчас уже даже официально регистрируют препараты традиционной китайской медицины, которые раньше считались сомнительными из-за отсутствия объяснения механизма их воздействия. Среди этих препаратов могут быть и те, что усиливают активность генов, связанных с репарационными механизмами. Таким образом могут быть созданы и реально работающие, революционные геропротекторы.
— Можно ли совсем отменить старение?
— Гипотетически — да. Но пока до этого далеко.
