Цивилизация
Болезнь Альцгеймера представлена как минимум тремя подтипами, сообщают специалисты медицинского комплекса Маунт-Синай в Нью-Йорке. Исследование было опубликовано в журнале Science Advances.
Традиционно болезнь Альцгеймера связывают с накоплением в тканях мозга амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, сформированных тау-белком, однако в последнее время к теории, что именно они становятся причиной болезни, все больше вопросов.
Как правило, накопление амилоида и тау-белка приводит к потере нейронов в коре головного мозга и гиппокампа, а затем следует дальнейшая дегенерация, в том числе воспаление и разрушение защищающих нейроны клеток, что приводит к ухудшению работы мозга. Однако работы последних лет показали что в мозге почти трети пациентов с болезнью Альцгеймера после смерти не обнаруживается амилоидных бляшек. Более того, многие из тех, у кого их находят, не проявляли при жизни симптомов болезни.
Таким образом, амилоидные бляшки, по видимому, выступают не причиной болезни Альцгеймера, а ее последствием, причем довольно поздним, считают исследователи.
А вот клубки тау-белка, наоборот, появляются на самых ранних стадиях.
Кроме того, многие лекарства, показавшие эффективность в лабораторных условиях на животных моделях оказываются бесполезны при лечении реальных пациентов, а иногда и вовсе усугубляют течение заболевания.
Исходя их этих данных, авторы работы предположили, что у болезни Альцгеймера может быть несколько подтипов, обусловленных разными причинами. Чтобы проверить это, они отобрали образцы мозга 364 человек, умерших от болезни Альцгеймера и проанализировали 1543 транскриптома, набора молекул РНК, синтезированных группами клеток в пяти областях мозга.
Это позволило выделить три основных подтипа болезни, для которых оказались характерны разные восприимчивость к накоплению тау-белка и амилоидов, воспаление нейронов, иммунная активность, работа митохондрий и миелинизация нейронов.
Подтипы не зависели от возраста пациента или тяжести заболевания. Нарушения затрагивали многие области мозга, более всего поражая гиппокамп, связанный с формированием новых воспоминаний.
Более того, амилоидные бляшки и скопления тау-белка не полностью объясняли появление различных подтипов. Это значит, что когнитивные нарушения далеко не всегда зависят от их накопления в тканях мозга. Эти признаки болезни Альцгеймера, считающиеся типичными, по факту наблюдались лишь в трети случаев заболевания — в остальных же наблюдались нарушения генной регуляции внутри молекул, что приводило к комплексным изменениям во множестве клеток и нейронных цепей.
«Скорее всего, накопление бета-амилоида и тау-белков происходит в середине болезни или становится ее итогом, не зависящим от состояния гиппокампа», — пишут авторы.
Иными словами, само присутствие амилоида и тау-белка может быть не столь важно, как способ их взаимодействия друг с другом и участие в клеточных процессах.
Сравнивая результаты с текущими моделями болезни на мышах, авторы обнаружили серьезные несоответствия. Большинство мышиных моделей, используемых в клинических исследованиях, основаны на «типичных» проявлениях болезни Альцгеймера, которые, согласно новым данным, отражают лишь треть случаев.
Это означает, что методы лечения, протестированные на мышах, могут сработать не для всех пациентов.
Чтобы разработать более индивидуальный подход к лечению, ученым предстоит выявить и проверить молекулярные биомаркеры для каждого типа болезни.
«Как мы показали, подтипы болезни Альцгеймера имеют очень разные транскриптомные признаки и поэтому, скорее всего, потребуют специализированного лечения, — отмечают ученые. — Учитывая, что многие ключевые регуляторы, специфичные для подтипов болезни, могут действовать противоположно в разных подтипах, возможно также, что лекарства, купирующие симптомы болезни при одном подтипе, могут усугублять их при другом».
Авторы работы надеются, что им удастся проверить эти предположения и найти способы сдерживать разные подтипы болезни в новых исследованиях. Они рассчитывают, что дальнейшая работа позволит предсказывать, кто и к какому типу наиболее уязвим, и как с этим бороться, дав возможность повысить эффективность лечения.