Цивилизация
Американские специалисты из Принстонского и Рокфеллеровского университета обнаружили, что мутации в мусорной ДНК могут вызывать расстройства аутистического спектра. Это первая работа, связавшая подобные мутации с аутизмом. Исследование было опубликовано в журнале Nature Genetics.
Мутации в регионах, кодирующих белки, составляют не более 30% случаев аутизма у людей без семейной истории болезни. Данные свидетельствуют о том, что вызывающие ее мутации должны происходить и в других местах генома. Раскрыть, какие некодирующие мутации могут вызвать аутизм, довольно сложно. Один человек может иметь десятки таких мутаций, большинство из которых будут уникальными для него. Это делает невозможным традиционный подход выявления общих мутаций среди затронутых групп населения.
Исследователи обучили искусственный интеллект предсказывать, как разные последовательности в некодирующей ДНК влияют на экспрессию генов. Материалом для обучения стали геномы 1790 человек. Среди участников исследования были как люди с аутизмом, так и их здоровые родственники: родители, братья и сестры. У них не было семейной истории аутизма — то есть расстройство возникало спонтанно, а не передавалось по наследству. Всего исследователи проанализировали более 120 тыс. мутаций.
Затем ученые проверили эффекты некоторых некодирующих мутаций в лабораторных экспериментах. Они вставили предсказанные высокоэффективные мутации, обнаруженные у детей с аутизмом, в клетки и наблюдали результаты изменения в экспрессии генов. Эти способы подтвердили прогнозы модели.
Оказалось, что многие случаи аутизма были связаны с мутациями в некодирующей, «мусорной» ДНК, то есть той части генома, которая не играет непосредственную роль в синтезе белков.
Большинство предыдущих исследований генетических основ аутизма были сосредоточены на 20 тыс. известных генов и окружающих участков ДНК, которые регулируют эти гены. Однако даже этот огромный объем генетической информации составляет лишь немногим более 1% генома человека.
Некодирующая ДНК, доля которой в человеческом геноме достигает 98-99%, состоит из межгенных участков, интронов (находятся внутри генов), утративших свои функции генов (псевдогенов), повторов, мобильных генетических элементов (транспозонов и ретротранспозонов), вирусных элементов и теломеров.
Считалось, что некодирующая ДНК — это «мертвый груз», но в последние годы стало известно, что 76% некодирующей ДНК генома человека подвержено транскрипции (синтезу РНК с использованием ДНК в качестве матрицы) и что около половины генома каким-то образом связывает регуляторные белки.
Хотя на конкретные причины развития аутизма исследование и не указало, оно позволило выявить тысячи потенциально связанных с ним мутаций, отмечают авторы работы.
Автор исследования Ольга Троянская отмечает, что выводы этой работы затрагивают не только аутизм.
«Это первая явная демонстрация того, что некодирующая ДНК способна вызывать у человека сложные расстройства и заболевания», — говорит она.
Эти же методы можно применять для изучения роли некодирующей ДНК при раке или болезнях сердца, считает соавтор работы Цзянь Чжоу.
«Это позволяет по-новому взглянуть на причину не только аутизма, но и других болезней», — говорит он.
«Ученые исследуют общие генетические мутации в больших группах людей, — поясняет сотрудница лаборатории в Принстоне Чандра Тисфельд. — Мы создали набор «умных» инструментов, с помощью которых можно выяснить, что делает каждая конкретная мутация, даже редкая или не наблюдавшаяся ранее».
По всей видимости, мутации в некодирующей ДНК влияют на регуляцию генов и приводят к развитию аутизма, поясняют исследователи. Более того, результаты показали, что мутации влияют на экспрессию генов в мозге и затрагивают гены, уже ассоциированные с аутизмом.
«Это согласуется с данными о том, как развивается аутизм, — отмечает соавтор исследования Кристофер Парк. — Дело не только в количестве мутаций, но и в том, что это за мутации».
Троянская собирается совершенствовать разработанный коллективом подход.
«Сейчас игнорируются 98% генома, — говорит она. — Наша работа позволяет учитывать и их тоже».
Исследователи надеются, что их работа поспособствует более полному использованию генетических данных для диагностики и лечения заболеваний и расстройств.