Цивилизация
В 1953 году исследователи из Кембриджа Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик опубликовали статью, в которой впервые описывалась структура ДНК — генетического ключа всего живого. В отличие от похожих на нее РНК, полимерная кислота в ДНК представлена сразу двумя цепочками, которые образуют двойную спираль. Теперь, спустя 60 лет, кембриджские же ученые готовятся отправить открытие «на пенсию».
В журнале Nature Chemistry
опубликована работа, в которой описана четырехнитевая «четверная спираль» ДНК.
Утверждается, что такие G-квадруплексы формируются в человеческом геноме на участках ДНК, богатых азотистым основанием гуанином (G).
Публикация стала результатом более 10 лет исследований. Началось все с гипотетических компьютерных моделей, потом перешли к синтетическим лабораторным экспериментам, и, наконец, удалось продемонстрировать описываемое явление in vivo — в живых клетках человека, правда раковых. Идентифицировали их с помощью флуоресцентных биомаркеров. Кроме того, удалось связать повышенную концентрацию четверных спиралей с процессом репликации ДНК — ключевым пунктом деления клеток. Контролируя его, можно остановить рак на корню, считают ученые. Для этого нужно «атаковать» квадруплексы с помощью синтетических молекул-ловушек, которые блокируют эти структуры и не дают ДНК реплицировать свою структуру.
«Мы наблюдали связь между блокировкой квадруплексов и остановкой деления клеток. Это потрясающе.
Мы показали, что квадруплексы чаще возникают в клетках, способных быстро делиться, например раковых клетках.
Для нас это новая парадигма исследований — использовать четырехцепные структуры как лекарственные мишени», — пояснил профессор химического факультета Кембриджского университета Шанкар Баласубраманинан.
Исследования последних десятилетий лишь показывали принципиальную возможность существования четверных спиралей in vitro — в пробирке, однако эти результаты ученые склонны были считать скорее забавным артефактом, нежели тем, что может существовать в живой природе. Теперь ясно, что они действительно возникают в живых человеческих клетках.
Работы возглавляла Джулия Биффи, исследователь в лаборатории Баласубраманинана. Ключевым стало ее умение подобрать белки антител, которые находят участки генома, богатые четверными спиралями, и связываются с ними.
С помощью флуоресцентных меток на антителах удалось увидеть «горячие точки» не только в геноме взрослых клеток, но и на стадии их деления. Именно нарушения в ней отличают здоровые клетки от мутировавших, раковых: они склонны к неограниченному делению, приводящему к росту опухоли. Исследователи выяснили, что в делении раковых клеток четверные спирали играют активную роль, поэтому помещение их «за решетку» — выключение из процесса репликации — позволяло стабилизировать численность клеток.
«Нам еще многое предстоит узнать.
Некоторые полагают, что эти квадруплексы — досадная случайность процесса репликации, как узлы или треугольники из ДНК.
А может, они эволюционировали, чтобы выполнять определенную функцию? Это философский вопрос, но факт в том, что они существуют в природе и организму приходится иметь с ними дело», — считают авторы работы.
Когда для блокировки репликации использовался специальный ингибитор, количество квадруплексов падало. Таким образом, возможно, структура ДНК динамическая: разные формы постоянно формируются и распадаются.
«Многие препараты для лечения рака нацелены на ДНК, но «правила игры» не совсем ясны. Мы даже не знаем, где именно они реагируют с геномом — это «слепой» метод. Будет хорошо, если четверные спирали смогут стать полезной, четкой мишенью для лечения», — подытожил Баласубраманинан.