Мутантам не нужен амфетамин

Мутация синдрома гиперактивности по действию эквивалентна амфетамину

У двух братьев с синдромом гиперактивности и дефицита внимания найдена мутация, «закорачивающая» синапсы одного из видов нейронов. Эти дети как будто постоянно находятся под воздействием амфетамина. Правда, на мутировавшие синапсы амфетамин действует ровно противоположным образом, нейтрализуя мутацию.

Ещё до появления компьютерных игр и ярких игрушек проблема сосредоточения внимания была едва ли не основной среди всех трудностей в работе учителей. И если пару веков назад лучшим средством были розги и рассыпанный в углу горох, то конец прошлого столетия вместе с защитой детей был отмечен прогрессом фармацевтической промышленности.

Теперь синдром дефицита внимания — проблема фармакологов. За что им очень благодарны 5% американских школьников, ежедневно принимающих таблетки и куда лучше справляющихся со школьной программой.

Рэнди Блейкли и его коллеги из Медицинского центра американского Университета имени Вандербильта нашли одну из причин подобных расстройств — гиперактивный белок-переносчик, буквально выталкивающий сигнальную молекулу дофамина из нейронов.

Синапс

(от греческого «рукопожатие») – место контакта между двумя нейронами, или между нейроном и эффекторной клеткой, получающей сигнал. Служит для передачи нервного импульса между двумя клетками, в ходе которого сигнал может подвергаться изменению.

Термин был введен в 1897 году английским физиологом Чарльзом Шеррингтоном.

Типичный синапс – аксо-дендритический химический. Такой синапс состоит из двух частей: пресинаптической, образованной булавовидным расширением окончанием аксона передающей клетки и постсинаптической, представленной контактирующим участком цитолеммы воспринимающей клетки (в данном случае – участком дендрита).

Между обеими частями имеется синаптическая щель, края которой укреплены межклеточными контактами. Часть аксолеммы булавовидного расширения, прилежащая к синаптической щели называется пресинаптической мембраной. Участок цитолеммы воспринимающей клетки, ограничивающий синаптическую щель с противоположной стороны называется постсинаптической мембраной.

В синаптическом расширении имеются мелкие везикулы, т. н. синаптические пузырьки содержащие медиатор (вещество-посредник в передаче возбуждения) или фермент, разрушающий этот медиатор. В постсинаптическую мембрану встроены молекулярные рецепторы к тому или иному медиатору.

При прохождении импульса по синаптической мембране повышается е проницаемость, а из синаптических пузырьков освобождается медиатор, который выходит в синаптическую щель и соединяется с молекулярными рецепторами постсинаптической мембраны, индуцируя на ней возникновение нервного импульса. Медиатор действует в течение очень короткого времени, после чего из синаптических пузырьков освобождается фермент, разрушающий медиатор в синаптической щели. Одновременно часть медиатора перемещается через постсинаптическую мембрану (прямой захват) и в обратном направлении через синаптическую мембрану (обратный захват).

Открыты два механизма высвобождения, с полным слиянием везикулы с плазмалеммой (клеточной мембраной), и так называемый «поцеловал-и-убежал» (англ. kiss-and-run), когда везикула соединяется с мембраной, и из нее в синаптическую щель выходят небольшие молекулы, а крупные остаются в везикуле. Второй механизм, предположительно, быстрее первого, по нему происходит синаптическая передача при высоком содержании ионов кальция в синаптической бляшке.

Следствием такой структуры синапса является односторонее проведение нервного импульса. Существует так называемая синаптическая задержка – время, нужное для передачи нервного импульса. Ее длительность – 0,5 мс.

Дофамин — основной медиатор системы поощрения — участвует не только в получении удовольствия от пищи или приключений. Дофаминэргичные синапсы входят в состав нервных сетей, опосредующих внимание, моторные функции и даже узнавание разнообразных объектов. А препараты, влияющие на функцию переносчиков и рецепторов к дофамину, используются в лечении шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и нарушений концентрации.

Когда дофамина в синапсах в избытке, соответствующие нервные пути активируются, заставляя ребенка отвлечься от основной задачи. Именно этим было вызвано нарушение внимания у двух братьев, ставших для учёных основным объектом для исследования. Точечной мутации в гене переносчика, обычно закачивающего дофамин из синапса в клетку, оказалось достаточно, чтобы заставить трансмембранный белок работать в противоположном направлении, повышая концентрацию «медиатора удовольствия» в синаптической щели.

Точно так же работает амфетамин, вызывающий у здоровых людей гиперактивность, паранойи и психоз.

«Как будто эти дети всё время находятся под действием амфетамина», — пояснил Аурелио Галли, соавтор опубликованной в Journal of Neuroscience работы.

Синдром гиперактивности и дефицита внимания

одна из форм проявления минимально-мозговой дисфункции, то есть очень легкой недостаточности мозга, который проявляется в дефиците определенных структур и нарушении созревания более высших этажей мозговой деятельности. Подобную дисфункцию относят к категории функциональных нарушений, обратимых и нормализуемых по мере роста и созревания мозга.

Синдром характеризуется триадой признаков: гиперактивностью, дефицитом внимания, импульсивностью. Гиперактивность, или чрезмерная двигательная расторможенность, является проявлением утомления. Дефицит активного внимания есть неспособность удерживать внимание на чем-либо в течение определенного отрезка времени. Это произвольное внимание организуется лобными долями. Для него нужна мотивация, понимание необходимости сосредоточиться, то есть, достаточная зрелость личности. Импульсивность - неспособность оттормозить свои непосредственные побуждения. Такие дети часто действуют, не подумав, не умеют подчиняться правилам, ждать. У них часто меняется настроение.

К подростковому возрасту повышенная двигательная активность в большинстве случаев исчезает, а импульсивность и дефицит внимания сохраняются. По статистике поведенческие нарушения сохраняются у 70% подростков и 50% взрослых, в детстве страдающих дефицитом внимания.

Такую же мутацию уже находили у больного, страдающего биполярным расстройством (маниакально-депрессивным психозом), но тогда её влияние на строение и функции белка осталось неизученным. Теперь учёные воссоздали измененный ген в культуре нервных клеток in vitro, а затем измерили изменения концентрации дофамина в синапсе.

Обычно белок-переносчик защищает синапс от перенасыщения дофамином, закачивая медиатор обратно в клетку и запасая его до следующего возбуждения. Эксперименты в культуре показали, что вопреки первоначальным предположениям учёных, мутировавший белок занимался тем же самым. Более того, он поддавался регуляции с помощью традиционных блокаторов и внутриклеточных сигнальных путей.

Блейкли и его коллеги не остановились и продолжили измерять концентрацию дофамина с помощью микроскопического углеродного волокна. Эти эксперименты показали, что переносчик тут же буквально выталкивает медиатор из клетки, причём в весьма больших количествах.

Учёные считают, что такое действие накоротко замыкает работу синапса.

«Вместо точного, квантового выделения медиатора из микроскопических пузырьков мы наблюдаем постоянную утечку, размывающую работу всей системы», — говорит Галли.

Амфетамин

(2-амино-1-фенилпропан) – стимулятор центральной нервной системы. Фармакологически является аналогом гормонов адреналина и норадреналина. Амфетамин может рассматриваться как синтетический аналог эфедрина. Он был получен в 1932 году как средство, подавляющее аппетит, а вскоре после этого появились сообщения о злоупотреблении им. В США широкое распространение амфетамины получили c 1960-х до начала 1970-х годов.

Характер воздействия – стимулирующий. Эффект заключается в повышении активности и бодрости, снижении утомляемости, приподнятом настроении, к увеличении способности концентрировать внимание, понижении аппетита и снижении потребности во сне. Причиной возникновения этих эффектов является увеличение высвобождения норадреналина и дофамина в ЦНС. Периферические влияния амфетаминов опосредуются через выделение норадреналина и ведут к повышению систолического и диастолического давления, главным образом за счт стимуляции α-адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов и β-адренорецепторов сердца.

Высокие дозы могут вызвать судороги, стереотипные (навязчиво повторяющиеся) движения или психоз. При окончании действия препарата за этими поведенческими реакциями всегда следуют депрессия и утомление. В целом, для всех стимуляторов подобного рода характерен эффект накопления усталости – при прекращении прима проявляются подавленные препаратом потребности в еде и во сне. Это объясняется тем, что стимуляторы активируют «резервы» организма и после прекращения эффекта требуется их восстановление. Длительное применение способно привести к истощению как психическому, часто проявляющемуся в виде психозов, так и физическому, в виде слабости, сильного похудания. Кроме того возможно нарушение работы почек, печени, снижение иммунного ответа, ухудшение зрения. При злоупотреблении может отказать сердце.

В России оборот амфетамина и его прекурсоров ограничен. Несмотря на это, он часто применяется как стимулирующее средство, средство для повышения работоспособности (например студентами). Среди употребляющих амфетамин – в два раза больше мужчин. Способы применения различные: внутрь – в виде нелегально изготовленных таблеток или порошка, ингаляционно (порошок через нос, курение), внутривенно (раствор).

Амфетамин и его аналоги входят в состав ряда средств для контроля массы тела, не сертифицированных в России, а также содержатся во многих кустарных препаратах «для похудения», продаваемых под видом лекарств, биологически активных добавок и тому подобных снадобий. Амфетамин является популярным клубным наркотиком. Его используют отдельно или в дополнение к «экстази», так как сам по себе амфетамин оказывает скорее физическое, нежели психологическое воздействие на большинство потребителей.

Кстати, в продолжение экспериментов выяснилось, что небольшая доза амфетамина, действие которого на здоровых людей выглядит так, будто их ген — мутантный, у больных эту мутацию нейтрализует. Он просто блокирует работу переносчика — точно так же, как препарат метилфенидат. Это любопытное обстоятельство, поскольку действия амфетамина и метилфенидата на здоровый переносчик прямо противоположны.

Блейкли считает, что обнаруженное им и его коллегами явление может иметь и более масштабный эффект. Возможно, подобным образом возникают болезни, связанные с нарушениями транспорта адреналина и серотонина в синапсах головного мозга. Эффект лекарств, использующихся до сегодняшнего дня, может объясняться именно блокированием «утечки» медиаторов из клеток.