Цивилизация
Проблема резистентности микроорганизмов к антибиотикам – одна из самых острых в сегодняшней медицине. Возбудителей туберкулеза, сибирской язвы и шигеллеза (дизентерии), возможно, удастся победить с помощью антибиотиков с принципиально новым механизмом действия. В результате скрининга 663 000 перспективных молекул-претендентов ученые из Пенсильванского университета отобрали 46, способных избирательно нарушить процесс синтеза бактериальных белков на ключевом этапе «контроля качества» при считывании рибосомой информации с РНК.
Рибосомы — фабрики по производству белка — есть в любых живых организмах, и многоклеточных, и одноклеточных — таких как бактерии. Именно здесь информация, записанная на ленте матричной РНК, материально воплощается в виде белка. Прочитывая каждые три нуклеотида в последовательности РНК, рибосома добавляет к синтезируемому в ее недрах белку одну аминокислоту. От степени точности данного процесса зависит жизнь обладателя этой совершеннейшей внутриклеточной системы. Чтобы избежать ошибок, каждый этап многоступенчатого процесса трансляции в клетке очень жестко контролируется, особенно в начале, когда РНК присоединяется к рибосоме, и в конце — когда РНК должна освободить место на рибосоме для новых матриц, с которых будут считываться другие белки. Эту сложнейшую систему контроля обеспечивает огромное количество самых разнообразных молекул.
Но все же иногда в матричной РНК возникают дефекты, которые становятся очевидными лишь на терминальной стадии синтеза белка. И на этой стадии включается защитный механизм, получивший название «транс-трансляция».
Молекулы-«санитары» транспортно-матричной РНК (тмРНК) снимают с рибосомы белковый продукт дефектной матрицы, помечают его для дальнейшего разрушения протеазами, а затем помогают удалить и разрушить саму матрицу.
Явление транс-трансляции было открыто Кеннетом Кейлером, тогда еще аспирантом Университета штата Пенсильвания, в 1996 году. С того самого момента ученый стал искать способы воздействия на процесс транс-трансляции у патогенных бактерий.
Ведь если бы удалось на этапе «контроля качества» вмешаться в синтез бактериальных белков, то это в конечном итоге привело бы и к нарушению процесса репликации — копирования генома вредоносных микробов.
И вот теперь команда исследователей под руководством Кейлера добилась заметных успехов в этом поиске, результаты их работы опубликованы 3 июня в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Чтобы выяснить, какие молекулы смогут нарушить процесс транс-трансляции у бактерий, ученые испытали 663 000 различных веществ. Скрининг проводили в многолуночных чашках Петри, в качестве подопытного микроба использовали кишечную палочку — E. coli — излюбленный модельный объект для подобного рода исследований.
В результате 46 молекул из этого огромного списка веществ оказались способными нарушить транс-трансляцию.
Следующим шагом стала проверка эффективности действия 46 молекул на трансляционный аппарат других патогенных бактерий — представительниц рода Shigella, генетически близких роду Salmonella, вызывающих острые кишечные расстройства, шигеллёзы и дизентерию, и Bacillus anthracis, возбудителя сибирской язвы.
Одна из 46 молекул, нарушающих процесс транс-трансляции, ей был присвоен классификационный номер ККЛ-35, по мнению авторов исследования, оказалась наиболее перспективной.
«Мы обнаружили, что ККЛ-35 подавляет рост очень далеких в родственном отношении бактерий, а это позволяет предположить, что данная молекула может обладать антибиотической активностью против очень широкого спектра микроорганизмов.
Что касается Shigella и Bacillus anthracis, мы смогли показать, что в присутствии ККЛ-35 их клетки погибали именно потому, что молекула останавливала процесс транс-трансляции», — говорит руководитель исследований Кеннет Кейлер.
Кроме шигелл и бацилл, ученые исследовали также микобактерии, а именно Mycobacterium tuberculosis, которые вызывают туберкулез.
Исследователи обнаружили, что по сравнению с используемыми в настоящее время препаратами молекула ККЛ-35 в 100 раз эффективнее подавляет рост этих микробов.
Как предполагают специалисты, бактериям вряд ли удастся быстро выработать устойчивость к новым антибиотикам, которые будут разработаны на основе ККЛ-35, из-за специфической мишени их воздействия. Конечно, в конце концов устойчивые штаммы бактерий все же возникнут, но это произойдет не так быстро, и появится реальный шанс выиграть время у болезней.