Цивилизация
По статистике, у людей, достигших 65-летнего рубежа, каждые следующие пять лет жизни риск заболевания болезнью Альцгеймера увеличивается примерно вдвое. К пожилому человеку болезнь подкрадывается медленно и незаметно. Личностные изменения, которые появляются на начальной стадии болезни Альцгеймера, часто принимают за естественные возрастные изменения. По международной классификации болезнь Альцгеймера с поздним, после 65 лет, началом сокращенно именуют LOAD (late-onset Alzheimer's disease).
В интерпретации молекулярных механизмов, лежащих в основе возникновения болезни Альцгеймера, ученые чаще всего руководствуются данными, полученными на «мышиных моделях». Международная группа исследователей под руководством Валюра Эмильсона, профессора Университета Исландии, пошла по другому пути – изучила мозг умерших людей. Ученые провели посмертный анализ 1647 образцов тканей головного мозга от двух групп пожилых людей. Одни умерли от болезни Альцгеймера, а другие — по иным причинам (их мозг не был поражен этим заболеванием). Результаты опубликованы 25 апреля в журнале Cell. Среди авторов статьи российский ученый Алексей Подтележников.
Исследователи нашли ген TYROBP, сверхактивный в фагоцитах микроглии головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера.
Эти клетки в мозге выполняют иммунные функции, специализируются на уничтожении инфекционных агентов и поврежденных нейронов. Ген TYROBP имеет непосредственное отношение к их функциям: он кодирует белок — регулятор клеточного иммунитета.
В понимании механизмов развития заболевания есть некоторые достижения: сформировано представление, что существует целый комплекс причин, его вызывающих. В своей статье авторы честно пишут: «Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, причинно-следственная цепочка событий, лежащих в основе возникновения LOAD, все еще остается неуловимой». Именно поэтому до сих пор не создано эффективных препаратов для профилактики и лечения, а имеющиеся в арсенале врачей терапевтические средства в основном нацелены на коррекцию симптомов.
«Мышиную модель» применяют в основном для изучения семейных (наследственных) форм болезни Альцгеймера и ее разновидности с ранним началом. Чаще всего используют трансгенных линейных мышей с тремя редкими мутациями – в генах APP, PSEN1 и PSEN2. Но когнитивные и нейродегенеративные изменения, эквивалентные тем, что возникают при LOAD у человека и служат диагностическими маркерами, на мышиных моделях выявить трудно. Кроме того, все исследования сосредоточены в основном на белке бета-амилоиде и факторах, влияющих на его синтез и накопление, хотя существует множество причин совсем другого порядка.
Среди них прежде всего состояние сердечнососудистой системы, психосоциальные факторы и генетическая предрасположенность. Ген APOE, о котором впервые заговорили двадцать лет назад, по-прежнему считают лучшим маркером предрасположенности – тест дает верный прогноз с 30-процентной вероятностью. Но появляются новые данные. Так, недавние полногеномные исследования (GWAS), результаты которых были опубликованы в январе 2013 года в Lancet Neurology, указывают, что определенную роль в развитии заболевания могут играть и целые кластеры генов, отвечающих за иммунный ответ, метаболизм липидов и эндоцитоз (клеточная утилизация отходов).
Для того чтобы «вычислить» ключевой ген TYROBP, ученым пришлось измерить уровни активности тысяч генов в исследованных тканях и сопоставить полученные данные. «Наша задача заключалась в том, чтобы найти ключевые гены, которые влияют на работу других генов, приводя в конечном итоге к развитию болезни Альцгеймера, – пояснил один из руководителей исследования Валюр Эмильсон. – Мы представили данные анализа молекулярных сетей, которые можно использовать для тестирования моделей нейродегенеративных заболеваний и, кроме того, для поиска новых лекарственных средств».
Ученые показали, что ген TYROBP играет основную роль в разрушении иммунной системы мозга людей, страдающих LOAD.
Его гиперактивация нарушает работу других генов, которые контролируют деятельность фагоцитов микроглии. В результате мозг теряет иммунную защиту.