Цивилизация
Путь лекарства от лаборатории до аптеки занимает от 10 до 14 лет, и этот путь проходит до конца лишь одно из 10 тысяч веществ-кандидатов. То есть из 10 тысяч химических соединений, которые потенциально могут быть лекарством, в среднем одна тысяча отбирается для доклинических исследований на животных, из них всего десять доходят до клинических исследований, из них в качестве нового лекарственного препарата регистрируется одно. По таким арифметическим законам работают все фармкомпании.
Как сделать лекарство
Чтобы создать фармпрепарат, например, от диабета или рассеянного склероза, нужно знать мишень — белок-рецептор или фермент — на которую лекарство должно химически подействовать и тем остановить болезнь. Сначала проводят скрининг — перебор тысяч химических соединений, эта операция сегодня выполняется виртуально с помощью специальных компьютерных программ. Метод так называемого драг-дизайна (drug design) позволяет в 3D-формате подбирать молекулы вещества к молекуле мишени, чтобы найти те, которые пространственно соответствуют мишени, как ключ замку.
Правильный «ключ» химически реагирует с активным центром мишени.
Вещества, наилучшим образом взаимодействующие с мишенью, отправляют для тестирования на животных. Задача доклинических исследований — оценить биологическое действие вещества, его токсичность, побочные эффекты. На стадии клинических исследований лекарства испытывают на людях. Эта стадия, в свою очередь, состоит из трех фаз.
Риски и проблемы
Фармкомпании тратят на разработку нового лекарства в среднем около 2 млрд долларов. Конечно, затраты многократно окупаются прибылью, если продукт поступает на рынок. Если нет, фармкомпании несут потери, которые особенно велики, если лекарство не смогло пройти конечную — доказательную — стадию клинических исследований. Как правило, на нее расходуется две трети всех затрат.
И это одна из причин того, что в последнее время число новых лекарственных препаратов в мире упорно снижается. По данным FDA, за 10 лет оно упало в два раза.
Органы здравоохранения регистрируют теперь всего несколько фармпрепаратов в год. Разрабатывать лекарства сейчас слишком трудоемко, и при этом вполне возможно провалить клинические исследования, потому что препарат окажется недостаточно эффективен по сравнению со стандартом лечения. Число таких провалов на второй и третьей фазе клинических исследований увеличилось вдвое. Большая фарма в кризисе, она ищет способы повысить эффективность продвижения лекарства из лаборатории на рынок. И в этом поиске обратилась к использованию математического моделирования. Так появилась новая область науки — фармакометрика. В современной фарминдустрии математические модели применяются на всех этапах создания и разработки лекарства.
Математика приходит на помощь
«На начальных стадиях разработки (скрининг, драг-дизайн, драг-дискавери) большинство задач для моделирования связаны с выбором мишени и молекулы с оптимальным набором свойств, — объясняет эксперт компании «Новартис» (отдел математического моделирования) Кирилл Песков. — При этом стоит добавить, что для определенных типов лекарств, таких, как, например, различные биопрепараты, мы можем изначально предсказать при помощи моделирования и доступных данных о биохимии и физиологии системы оптимальный набор свойств, а затем, как в конструкторе «лего», собрать такую молекулу. В таких проектах роль моделирования очень сильно возрастает».
Модели, описывающие поведение вещества в живом организме на основе данных о протекающих в нем процессах, помогают спланировать доклинические исследования, придумать оптимальный дизайн, с тем чтобы уменьшить число подопытных мышей и крыс (вот только отменить тестирование на животных все-таки не могут!). «Еще один момент, который надо отметить, — добавляет Кирилл Песков, — это использование математических моделей для сложных с точки зрения фармакологии случаев (например, офтальмологические или ингаляционные препараты). Дело в том, что даже при большом количестве подопытных животных для таких систем очень сложно четко охарактеризовать поведение будущих лекарств, так как зачастую практически невозможно точно экспериментально измерить их концентрацию в различных тканях».
Но математическое моделирование сегодня добралось и до клинических исследований. О том, как это происходит, эксперты Novartis Кирилл Песков и Юрий Косинский рассказали на школе в Пущино. С каждой следующей стадией разработки лекарства объем получаемой информации растет, и человек уже не в состоянии переварить эту информацию. Это стало ясно уже лет десять назад, и еще в 2003 году американский FDA дал рекомендации фармкомпаниям использовать математическое моделирование для анализа данных и для дизайна новых клинических испытаний. Так появилось Model-Based Drug Development.
Только доза делает яд лекарством
Один из основных шагов в создании фармпрепарата — найти правильную дозу, подчеркивает эксперт. Как говорил один из столпов фармакологии Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм, более известный как Парацельс, «все есть яд, и ничто не лишено ядовитости. Одна лишь доза делает яд незаметным». В высокой дозе любое лекарство токсично, увеличивается вероятность побочных действий. Но в низкой дозе оно может не оказать нужного эффекта.
Выход — найти такой диапазон доз, в котором лекарство обладает максимальным эффектом, но еще не является ядом. В фармакологии это называется терапевтическим окном.
Окно может быть широким и узким, и это один из критериев качества фармпрепарата. В любом случае надо попасть в это окно, чтобы соблюсти баланс эффективности и безопасности. И математическое моделирование позволяет сделать это наилучшим образом. Точное попадание в дозы, которые надо протестировать в клинических исследованиях, страхует от ошибки. А ошибка на этой стадии слишком дорого стоит.
Математическими методами можно смоделировать как фармакокинетику (поведение лекарства в организме), так и фармакодинамику (действие лекарства на организм).
Основной показатель фармакокинетики — изменение концентрации лекарства в плазме крови в зависимости от времени.
«Такая кривая описывается достаточно простыми математическими выражениями, — объясняет Кирилл Песков. — Если лекарство принимается в виде таблеток, то в простейшем случае всего двумя дифференциальными уравнениями». Следующий шаг — найти такие параметры дифференциальных уравнений, при которых мы получим оптимальное соотношение между моделью и экспериментальными данными. Для одного человека это сделать достаточно просто. Но люди разные, и для других эти параметры не подойдут. Обобщить модель для популяции помогают статистические методы, в которых учитываются отклонения двух видов — одно общее, определяющееся точностью и техникой измерений, другое связанное с индивидуальными особенностями людей. Специалисты перебирают индивидуальные характеристики (пол, раса, возраст и пр.), определяют, какие из них влияют на поведение лекарства, и закладывают их в модель. Такая модель уже настроена не на одного человека, а на популяцию.
Фармакодинамика определяет, собственно, то, как лекарство действует на организм, то есть как оно влияет на поведение тех или иных биомаркеров и клинических показателей. Для моделирования фармакодинамики, по словам Пескова, используются два основных метода — это модель непосредственного ответа и модель отложенного ответа. Потому что лекарство может действовать на биохимические показатели сразу, а может со сдвигом во времени (тогда пик концентрации лекарства в крови не совпадает с пиком его эффекта). Поэтому бывают модели, состоящие из одного уравнения, но чаще это сложные системы, учитывающие множество факторов. «Если мы получим максимум информации из первой фазы испытаний, мы поймем, каким должен быть дизайн исследований во второй и третьей фазе», — говорит эксперт.
Случай из практики
Объем бумаг, сопровождающий заявку на одно лекарство, занимает целую комнату. А регистрирующие органы придирчиво подходят к каждому результату и, если есть какие-то сомнения, возвращают заявку компании на доработку. Кирилл Песков приводит пример, в котором математическое моделирование сэкономило компании «Новартис» несколько лет работы. Регистрировался в FDA препарат против рассеянного склероза. Это тяжелое аутоиммунное заболевание, при котором лимфоциты начинают атаковать миелиновые оболочки нервных волокон и человек постепенно теряет подвижность. Механизм действия лекарства заключался в снижении числа лимфоцитов. Клинические исследования показали, что препарат примерно одинаково эффективен в дозах 0,5 мг и 1,25 мг. FDA задалась вопросом, а нельзя ли его применять в еще вдвое меньшей дозе (0,25 мг). Расчет прост: чем меньше доза, тем менее вредным является лекарство. Но на клинические исследования еще одной дозы уйдут годы, а лекарство жизненно необходимо больным. В компании решили использовать математическое моделирование. Модель описывала действие препарата на лимфоциты и на другие физиологические показатели (поражение нервной ткани, тяжесть заболевания, частота обострений). И удалось показать, что если экстраполировать дозу 0,25 мг на кривую, эффективность лекарства существенно упадет. Потому что предыдущая доза (0,5 мг) лежит на «плече» кривой, за которым падение. Модель четко предсказала данный эффект.
После долгих дебатов FDA прислушался к математическим выкладкам. Лекарство зарегистрировали без проведения дополнительных испытаний, а следовательно, на несколько лет быстрее.
Моделируем лекарство
За теорией последовала практика — корреспондент вместе с другими участникам школы принял участие в мастер-классе по фармакометрике. Итак, исходные данные:
Лекарство — нестероидный противовоспалительный препарат. Такие лекарства обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, а также используются для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки. Нестероидные противовоспалительные препараты снимают боль и воспаление благодаря тому, что ингибируют фермент циклооксигеназу (COX-1 и COX-2). Тем самым они снижают количество простагландинов — медиаторов воспаления. Причем селективное лекарство подавляет только один ключевой простагландин (PGE2), что не приводит к побочным эффектам. Лекарство принимают внутрь в форме таблеток, время его полужизни (за которое в крови остается половина) — 3 часа, 90% лекарства выводится из организма почками. Инструмент: программа MONOLIX. Имеется таблица данных для 35 больных системной красной волчанкой и 20 здоровых добровольцев. Фармакокинетическая модель, описывающая концентрацию лекарства в плазме крови, основана на двух процессах: абсорбции (всасывание) и элиминации (выведение). Соответственно, система уравнений включает две константы: ka и ke, вместо последнего показателя часто используют так называемый клиренс — коэффициент выведения. Для одного пациента кривая очень проста — резкое нарастание концентрации, затем плавное снижение. Для группы пациентов кривые не совпадают. Вычисляют ошибки — остаточную ошибку и случайный эффект для индивидуума, подстраивают параметры, включают в модель индивидуальные физиологические показатели, и в результате улучшенная модель правильно описывает поведение лекарства для популяции. На следующем этапе проводят подгонку фармакодинамической модели, описывающей, как лекарство ингибирует синтез простагландина PGE2. Это происходит совершенно по-разному у больных и здоровых. После учета всех параметров и настройки модели для популяции ее можно использовать для моделирования клинических испытаний лекарства. Такая симуляция показывает, какие физиологические показатели наиболее важно учитывать при назначения лекарства. Например, насколько надо изменить дозу вещества для больных с различной массой тела или при нарушении работы почек.
Математические модели не единственный путь драг-дизайна. Российские химики и фармакологи используют другие методы, которые приводят к не менее
впечатляющим результатам, о которых «Газета.Ru» расскажет в одной из будущих публикаций.
Рисунки из презентации Кирилла Пескова