Михаил Задорнов родился в латвийской Юрмале 21 июля 1948 года.
Его отец Николай Задорнов был известным советским писателем, лауреатом Сталинской премии. Его роман «Амур-батюшка» о тяжелых условиях жизни крестьян-переселенцев был переведен на многие языки. Помимо писательской деятельности, он занимался режиссурой, хотя и не имел соответствующего образования.
В своих интервью Михаил Задорнов часто упоминал, что именно отец привил ему любовь к чтению.
«Главной комнатой, куда нам без разрешения не дозволялось входить, был его кабинет с библиотекой, глядя на которую, я с ужасом думал, что столько книг мне не перечитать никогда в жизни. <...> Эту библиотеку он собирал ради нас! Считал, что книги могут развить у ребенка интересы, которые защитят его в жизни от обывательской тягомотины», — рассказывал он.
Более того, в 2009 году Михаил Задорнов открыл в Риге библиотеку имени своего отца.
Мать Елена Покорно-Матусевич происходила из старинного польского королевского рода, работала корректором заводской газеты.
Впервые сатирик вышел на сцену во втором классе, исполнив роль репки в школьном спектакле. По его воспоминанием, постановка прошла настолько удачно, что его попросили «выдернуться из земли на бис».
Затем, в 1970-1980-е годы, уже во время учебы в Московском авиационном институте по специальности инженер-механик, Задорнов занимался режиссурой в студенческом театре «Россия», с которым объездил весь СССР. В 1975-ом за работу в театре был награжден премией Ленинского комсомола.
После окончания вуза Задорнов остался работать инженером на кафедре «Авиационно-космическая теплотехника». Параллельно с работой на кафедре начал публиковаться в печати. В 1984-1985 годах работал заведующим отделом сатиры и юмора в литературном журнале поэта Андрея Дементьева «Юность».
Начиная с 1980-х, Задорнов активно строил карьеру на телевидении. В 1982 году сатирик дебютировал с монологом «Письмо студента-первокурсника родителям», принесшим ему огромную популярность.
Однако настоящая слава пришла к писателю в 1984 году, когда он в передаче «Вокруг смеха» прочитал свой фельетон «Два девятых вагона». Тогда стало ясно, что у Задорнова есть собственный неповторимый стиль — истории из жизни простого советского человека, которые благодаря особой манере повествования достигали абсурда.
С начала 1990-х годов Задорнов был автором и ведущим известных телепередач, таких как «Аншлаг» и «Смехопанорама».
В этот период он написал пьесу «Хочу вашего мужа», а в 1992 году режиссер Сергей Никоненко снял по ней фильм с Михаилом Задорновым в главной роли.
При этом с термином «сатирик» Задорнов был не согласен. «Меня считают сатириком, а я уставший романтик», — говорил он в интервью телеканалу «360».
В 1991 году сатирик выступил с новогодним обращением к россиянам, которое стало ключевым этапом не только в его творчестве, но и в культурной жизни страны. К тому моменту Советский Союз четыре дня как перестал существовать, поэтому пустить в эфир 31 декабря юмориста было смелым шагом для телевизионщиков.
Задорнов так увлекся новогодним обращением, что пришлось на минуту задержать трансляцию боя курантов. Конечно, вслед за ним в эфир вышел Борис Ельцин — но с Новым годом россиян все равно поздравил самый известный в то время артист.
Широкому кругу зрителей Михаил Задорнов известен прежде всего своей сатирой, посвященной антиамериканизму, что фактически и стало его визитной карточкой (вряд ли найдется человек, который читает фразу «Ну тупые» не с задорновской интонацией).
В начале 2000-х Задорнов активно выступал с исследованиями в области происхождения слов, которые критиковались академическим сообщество за псевдонаучность. Он также был сторонником идей славянофильства и даже снял некоммерческий фильм «Рюрик. Потерянная быль» в 2012 году.
Последней работой Михаила Задорнова стал художественный фильм по его сценарию «Однажды в Америке, или Чисто русская сказка». Именно на съемках этой комедии прошел последний рабочий день сатирика. Одну из ролей в фильме сыграла его 32-летняя дочь Елена.
Спектакли, поставленные по пьесе Задорнова «Хочу вашего мужа», по сей день идут в нескольких российских театрах. В репертуар Московского губернского театра с 2017 года входит спектакль «Весна» по рассказам писателя.
В 2016 году у Михаила Задорнова диагностировали опухоль головного мозга. 10 ноября 2017 года он скончался в возрасте 69 лет.