Группа ученых из Института химии растворов РАН имени Г. А. Крестова под руководством старшего научного сотрудника Волковой Татьяны смогла улучшить растворимость нового кандидата в противогрибковые препараты. В этом помогли циклодекстрины — циклические молекулы из остатков глюкозы, которые обычно синтезируют из крахмала. Результаты работы опубликованы в журнале European Journal of Pharmaceutical Sciences. Исследование проведено при поддержке гранта Российского научного фонда.
Разработка новых противогрибковых препаратов (антимикотиков) — важная задача фармакологии, так как повсеместное использование антибиотиков приводит к появлению устойчивых штаммов паразитических грибов. Химики синтезируют новые соединения, которые должны пройти множество тестов, прежде чем выйти на рынок. Необходимым требованием к потенциальному лекарству является его высокая биодоступность, то есть эффективность поступления в организм и перераспределения в нем. Однако биологическая активность и биодоступность не всегда совместимы. Так, синтезированный ранее авторами статьи новый кандидат в антимикотики из группы триазолов, L-173, мало растворим в водных растворах (гидрофобен), что значительно затрудняет его перемещение по организму вместе с кровью. Чтобы решить эту проблему, используют различные технологии с применением молекул, улучшающих растворимость вещества, так называемых солюбилизаторов.
В качестве таких соединений могут использоваться циклодекстрины (ЦД). Это крупные кольцевые молекулы, состоящие из нескольких остатков глюкозы. Наиболее распространены и просты по структуре ЦД из 6-8 фрагментов, однако их число может доходить и до нескольких десятков. Внешняя сторона сформированного кольца гидрофильна, то есть легко взаимодействует с молекулами воды. Внутреннее ядро, наоборот, гидрофобно.
В результате ЦД могут выполнять функцию «систем-транспортировщиков» и встраивать малорастворимые в воде молекулы в центр кольца. Внесение дополнительных химических групп в структуру ЦД позволяет изменять их свойства и тонко настраивать под конкретную задачу. Это чрезвычайно важно для наиболее эффективного связывания с переносимой молекулой. Зачастую подобные изменения улучшают и свойства самого носителя, так как ЦД не являются полностью инертными молекулами и могут взаимодействовать с компонентами клеток и тканей. Однако уже сейчас ЦД зарекомендовали себя в фармакологии, пищевой промышленности и различных аналитических областях науки как безопасные для организма соединения.
Ученые оценили влияние циклодекстрина из семи остатков глюкозы (β-CD) и двух его производных (HP-β-CD и DM-β-CD) на растворимость L-173. У HP-β-CD некоторые атомы водорода были заменены цепочкой растворимого в воде спирта пропанола. DM-β-CD, в свою очередь, несет дополнительные атомы углерода в окружении трех водородов во внешнем кольце. Подобная замена увеличивает гидрофобность полости циклодекстрина и способствует образованию устойчивого комплекса с лекарственным соединением. Все использованные в работе ЦД производятся в больших объемах и потому не требуют синтеза в лабораторных условиях. Среди изучаемых параметров были следующие: растворимость L-173 до и после образования комплекса с ЦД, стабильность в составе комплекса, зависимость свойств от кислотности среды и температуры. Также авторы оценили, насколько энергетически благоприятно формирование комплексов между L-173 и каждым из ЦД.
В результате все три исследуемых комплекса увеличивали растворимость препарата в водных растворах в анализируемом интервале температур (25 – 40°С). DM-β-CD показал себя как наиболее эффективный солюбилизатор, предположительно из-за лучшего геометрического сходства L-173 и внутренней полости DM-β-CD. На основании полученных данных исследователи предложили оптимальные концентрации ЦД для стабильного связывания L-173.
Далее ученые планируют провести тесты in vivo, чтобы оценить поведение комплексов в живом организме, а затем надеются продолжить испытания в предклинической фазе.