— Максим Артемович, вы занимаетесь исследованиями в медицине и биологии. В частности, многие ваши работы посвящены использованию наночастиц в этих областях. Что это такое?
— Наночастицы — это трехмерные объекты, которые обладают своими уникальными характеристиками: размером, диаметром, длиной, шириной, высотой. И все это в пределах нескольких сотен нанометров. Это где-то на границе между молекулами и вирусами.
Их делают из совершенно разных материалов. Начиная от тех, с которыми мы сталкиваемся в жизни, — например, карбонат кальция, заканчивая сложными синтетическими полимерами. Также это может быть золото, серебро, платина, металлы, оксиды.
— Для чего нужны наночастицы?
— Их используют во многих областях, — от электроники до медицины. Они есть в экранах телевизоров, в которых содержатся так называемые квантовые точки, а также в препаратах для терапии и диагностики, в тест-системах. Например, тест-полоски на COVID-19, на некоторые вирусы, на беременность тоже содержат наночастицы.
— Вы занимаетесь созданием магнитных наночастиц для лечения заболеваний. Каких именно?
— В основном мы работаем над противоопухолевыми агентами для борьбы с онкологическими заболеваниями. Еще мы пробуем разрушать амилоидные бляшки, которые возникают при развитии болезни Альцгеймера.
— Каким образом наночастицы борются с опухолями?
— Вариантов много. Наночастица может служить контейнером для лекарства. Представьте, если лекарство так просто попадает в организм, то оно циркулирует по всему организму и попадает и в здоровые, и в больные клетки. Соответственно, мы имеем ряд побочных эффектов. А когда препарат запрятан внутрь нашего контейнера, то он попадет только туда, куда будет идти наночастица.
В этот момент можно регулировать или адаптировать наночастицы так, что они будут преимущественно накапливаться в опухоли. Магнитные частицы, например, могут сами по себе нагреваться, и если они накопятся в опухоли, то эту опухоль можно облучить электромагнитным излучением, которое для нашего тела безвредно, а больные клетки погибнут.
Эта стратегия называется магнитной гипертермией.
— Существуют ли для нее какие-то ограничения, когда ее нельзя применять?
— Если опухоль слишком большая, то вам не хватит количества наночастиц — вы не сможете их равномерно доставить в опухоль. Это не столько противопоказание к процедуре, просто ее эффективность будет низкая. Уничтожить опухоль не получится, но можно частично подвергнуть ее резекции.
— Этот метод применяется в России?
— Пока только в лабораториях для исследований. Вот в Европе, США, — да.
— Какие еще существуют способы борьбы с раковыми опухолями при помощи наночастиц?
— Магнитомеханическое управление. Этот принцип основан на использовании магнитной наночастицы, но не на ее нагреве. Ее можно заставить физически передавать колебания на окружающие ее молекулы, которые приводят их к деформации или другим эффектам.
Например, есть работы, где такие частицы вводились мышам в мозг, и при действии поля они начинали менять свое поведение. То есть вы можете не просто что-то убить, — как это бывает при нагреве, — а заставить клетку как-то влиять на внешние воздействия. В данном случае, мышь поворачивала направо или налево, в зависимости от того, куда ей ввели наночастицу.
Этот подход более гибкий в своих применениях. Он может не только убить клетку, а вернуть ее на правильный путь развития. Так можно вылечить гормональные отклонения, нейродегенеративные заболевания.
— Ранее вы сказали, что пробуете с помощью наночастиц разрушать амилоидные бляшки, которые возникают при развитии болезни Альцгеймера. Как именно это происходит?
— При болезни Альцгеймера в мозге накапливается белок бета-амилоид в виде так называемых амилоидных бляшек, которые оказывают негативное воздействие на нейроны.
Теоретически предполагается, что наночастица может быть доставлена в мозг с помощью определенной молекулы и дальше она будет двигаться и разрушать бляшки. Амилоидные бляшки состоят из конгломератов отдельных молекул белка амилоида, которые аггрегируют, образуя фибриллы (нитевидные структуры), которые в свою очередь оседают на клетках мозга и нарушают их функционирование. При воздействии внешнего электромагнитного поля наночастицы, связанные с бляшками будут передавать механические колебания молекулам амилоида, которые будут приводить к разрушению фибрилл, как бы вырывая молекулы амиолида.
— А можно ли будет таким способом уничтожать холестериновые бляшки при сердечно-сосудистых заболеваниях?
— Чисто теоретически, да, такое возможно. Просто, наверное, это немножко другой дизайн у наночастицы должен быть. Но это уже тема для других исследований.
— Вы также работаете в сфере создания наночастиц для МРТ и прочих диагностических процедур. Насколько вы продвинулись в своих исследованиях?
— У нас разработаны различные частицы, которые могут визуализировать опухоли головного мозга, молочной железы, кишечника. Пока это все эксперименты на животных. Эти частицы безопасны, не наносят какого-то вреда животным, они их хорошо переносят. Опухоль они также хорошо визуализируют.
Более того, эти наночастицы могут предсказывать эффективность терапии. То есть вы можете произвести некий скрининг пациентов, все-таки ответы на лекарства довольно индивидуальны. То, что помогло одному пациенту, часто, к сожалению, не помогает другому. И установить, какой будет реакция, до начала терапии не всегда представляется возможным. Это справедливо как для химиотерапевтических препаратов, так и для наночастиц.
Так вот, перед тем как человеку назначать терапию, можно сделать так называемые диагностические наночастицы, которые можно ввести и посмотреть, а будут ли они проникать в опухоль. Если да, то человеку можно рекомендовать к лечению уже терапевтическими наночастицами. Если нет, то это дает предпосылки к тому, чтобы не тратить дорогостоящий препарат и, главное, время пациента на заведомо неэффективную терапию.
— Как именно они предсказывают эффективность терапии?
— Концепция доставки лекарств с помощью наночастиц в опухоль опирается на феномен так называемой повышенной проницаемости и удержания сосудами опухоли. Когда клетки опухоли начинают расти, переключается метаболизм, они по-другому усваивают питательные вещества, начинают активно делиться, выделять различные факторы роста, чтобы обеспечить свое пропитание.
В норме у нас есть сосудистая сеть, которая обеспечивает питание кислородом все наши органы. И, когда опухоль начинает расти, то эти сосуды формируются с патологическими дефектами. Там возникают какие-то поры, тупики, закольцевания. Наночастицы как раз обладают таким размером, чтобы в эти поры попадать. В здоровой ткани этих пор нет и наночастицы туда проникают хуже. Если мы видим скопление наночастиц, то, скорее всего, это место локализации опухоли.
— А если поры в измененной сосудистой сетке не появятся?
— Это действительно проблема, так как нарушения сосудистой системы — это очень индивидуальный процесс. Это зависит от того, какая опухоль, на какой стадии, сколько лет пациенту. Это очень сложно предсказать.
И если, этого не произошло, то давать человеку лекарственный препарат на основе наночастиц бесполезно, потому что они не смогут реализовать свое преимущество. И пока что основной способ проверить это — ввести диагностические наночастицы и увидеть, проникают они туда или нет.
— В вашей лаборатории также разработаны методы оценки накопления различных веществ и уровня кислотности в опухолях методом электрохимии. Зачем это нужно?
— Чтобы разобраться с тем, что там внутри опухоли творится. Например, если у нее внутри мало кислорода, то она откроет свои сосуды и туда можно будет легко проникнуть. Это первое. Второе – для оценки того, как прошла доставка лекарственных препаратов, какое они оказали влияние на опухоль.
Да, в лаборатории, где вы работаете с клеточной культурой, вы можете получить очень замечательные результаты. Однако, когда вы переходите к массивным опухолям, которые представляют собой конгломерат разных клеток, тканей, то свойства меняются.
Сам метод разработан Юрием Корчевым, Александром Ерофеевым, Петром Горелкиным, которые работают в научно-исследовательской лаборатории Биофизики НИТУ МИСИС.
— В чем суть метода?
— Идея у них очень интересная, элегантная и красивая. С помощью особой технологии они получают очень-очень тонкий стеклянный капилляр. Радиус этого капилляра составляет несколько десятков нанометров. Если вы в это капилляр засунете проводочек, поместите его в раствор и приложите напряжение, то возникнет разница напряжений, через капилляр будет протекать ток. И если вы этот капилляр к чему-то поднесете, ток будет падать. Падение тока прямо пропорционально расстоянию до поверхности. То есть с помощью этого метода можно с очень высоким разрешением (в несколько нанометров) получать информацию о поверхности.
Таким образом вы можете оценивать мофрологию клетки в режиме реального времени, например изучать, как меняется форма и жесткость клетки, при воздействии на нее лекарственными препаратами, оценивать их влияние на состояние мембраны и цитоскелета
Кроме того, данный капилляр может работать в режиме pH-метра. Ты погружаешь, он меряет концентрацию ионов pH. Вот с помощью модификации этого капилляра можно сделать такие же полупроницаемые мембраны, которые будут откликаться на изменение не просто какого-то ионного тока, а определенных метаболитов. Например, ионов Н+, платины, активных форм кислорода и тому подобное. Это позволяет измерять изменение клеточных концентраций этих веществ внутри клетки, изучать как они изменяются при воздействии на клетку, расшифровывать механизмы их токсичности.
— Совсем недавно вы опубликовали работу, посвященную инкапсулинам. Что это такое?
— Сами по себе инкапсулины можно назвать наночастицами. Только это наночастицы, которые состоят из маленьких белков размером в несколько нанометров, которые собираются в структуры размером от 20 до 40 нанометров. Эти белки способны к самосборке. Ближайший аналог инкапсулина — это вирусная оболочка. Только у вирусов внутри еще ДНК или РНК, какой-то генетический материал, который используется для заражения других организмов. В инкапсулине такого нет.
Эти инкапсулины выделяются из бактерий. Они содержат дополнительные белки, которые могут выполнять определенные функции. Один из белков может транспортировать железо, поэтому можно сделать из инкапсулина магнитную наночастицу.
Кроме того, использование инкапсулинов позволяет получать геномодифицированные клетки, которые сами по себе будут синтезировать эти магнитные наночастицы. То есть, например, если мы говорим о клеточной терапии, то вы можете получить клеточную линию, которую вы всегда сможете разглядеть на МРТ.
— И что можно понять таким образом?
— Что с ними происходит. Например, вы принимаете лекарства. Вы берете таблетку, вам врач говорит: «Вот, ты таблетку выпьешь, у тебя пройдет голова». Почему он это говорит? Потому что лекарство исследовали, ясен его механизм действия, когда выводится, какие побочные эффекты может вызвать. Это химическая молекула, ее можно отследить. А клетки — живые. Они могут делиться, умереть, трансформироваться во что-то другое, дать начало опухолевым клеткам. Но если у вас нет инструмента, с помощью которого вы будете это изучать, то вы никогда об этом не узнаете.
— То есть, допустим у человека удалили опухоль желудка. И часть желудка оставили. Какое-то количество клеток можно пометить и следить здоровы ли они?
— К сожалению, нет. На данный момент мы можем метить только клетки вне организма, перед тем как они будут применяться, например при клеточной терапии. В вашем примере необходимо отслеживать клетки, которые уже находятся в организме и не несут нашу метку, соответственно, отследить их мы не сможем.
— Какие еще исследования вы сейчас ведете?
— Мы пробуем усилить действия лекарств. Недавно вместе с коллегами из Химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева мы исследовали возможность комбинаций при доставке двух лекарственных препаратов.
Есть такое явление: когда два препарата сами по себе работают не очень эффективно, но в определенной комбинации они резко усиливают свой эффект. Причем в разы. Но проблема в том, что они должны оказаться в одном месте, где они действуют, в строго определенном соотношении. Например, 1 к 10 препарат А к препарату Б дает замечательный результат, а взять 1 к 1, то они работают даже хуже, чем по отдельности.
Поскольку препараты разные, то вы не можете их вводить человеку одновременно и внутривенно, потому что они потом все равно будут по-разному себя вести. Тут можно схитрить и засунуть их в наночастицу. И тогда они будут везде распределяться по клеткам уже в одном и том же соотношении.
Мы получили неплохие результаты пока в экспериментах на клеточных культурах и планируем ряд экспериментов на живых организмах.