— Насколько остро сейчас для медицины стоит проблема борьбы с гипертонией?
— Проблема очень актуальная. Гипертонией страдает около четверти населения мира, в некоторых странах — до половины, а контролировать артериальное давление, несмотря на обилие лекарств, удается от силы 20% больных. И буквально каждый второй человек ближе к пожилому возрасту имеет повышенное давление. Если считать нормальным давлением 120 на 80, людей с ним еще надо поискать. Важно менять образ жизни, менять поведение — это немногим удается. Лекарства тоже не всегда спасают. Поэтому сердечно-сосудистые заболевания остаются на первом месте по количеству смертей, а гипертония — самым распространенным таким заболеванием.
— Одной из важных причин развития гипертонии считается стресс. Почему он приводит к повышению давления?
— Стресс возникает в условиях опасности или неопределенности. Любое воздействие среды, которое вызывает какую-то необычную ситуацию, сопряжено со стрессом, иногда его вызывает и радость. Бывает, повысили по службе — и давление подскочило.
Давление при стрессе повышается для того, чтобы усилить перфузию органов кровью. Чем выше давление, тем активнее идет кровоснабжение органов, включая мозг — а это очень энергоемкий орган, он в состоянии покоя расходует более 20% потребляемой энергии. Поэтому стресс нужен. Свобода от стресса — это смерть.
Но в том-то и фокус, что давление повышается целенаправленно, в нужное время, в нужном месте. Более того, изменение кровоснабжения может быть локальным — где-то больше, где-то меньше. Все это регулирует нервная система.
— То есть, это такой механизм экстренного реагирования?
— Конечно. И это очень сложная система с прямыми и обратными связями, с какими-то конфигурациями побочных связей. Когда она дает сбой, начинаются проблемы. Например, у людей ночью в норме давление должно снижаться, а у гипертоников этого зачастую не происходит. При хроническом стрессе эта система начинает функционировать как бы самостоятельно, и давление повышается даже тогда, когда это не нужно. Кровоснабжение органов не надо увеличивать, а сердце качает кровь, давление повышается.
— Сейчас с каждым десятилетием жизнь становится вроде бы более сытой и безопасной, а о стрессе говорят все больше. Его действительно становится больше?
— У первобытного человека стресса тоже хватало, но на него реагировали естественным образом — беги или сражайся. А мы не можем убежать. И сражаться не можем. Поэтому мы все это перевариваем. У аборигенных народов, которые живут по сути в каменном веке, гипертонии нет. А у нас, цивилизованных людей, она есть. Цивилизация развилась, фактически, в последние 10 тыс. лет. И за эти 10 тыс. лет очень резко изменились условия нашей жизни, они сейчас сильно отличаются от тех, что были у наших предков.
И геном не поспевает за этой эволюцией среды. Мутации возникают редко, и они случайны, не целенаправленны. Поэтому, как говорится — мы вышли из каменного века, а каменный век из нас не вышел.
Мы попали совсем в другую ситуацию: прямой угрозы жизни в подавляющем большинстве случаев нет, и стресс сейчас у нас имеет скорее эмоциональную, социальную окраску. А сами реакции на него сохранились — среда изменилась так резко, что геном за ней не поспевает.
И что еще важно: наши предки питались пресной пищей, в основном растительной, соли в обиходе не было. Поэтому в нашем организме миллионы лет формировалась очень мощная система сохранения соли. И вырабатывалось пищевое пристрастие к соли у человека. Потом соль появилась в изобилии — и теперь мы все подсаливаем, нам вкусно, а соль тем временем накапливается в организме. Это приводит к накоплению жидкости, к увеличению объема крови и, соответственно, к повышению давления.
— Для исследований вы вывели специальную линию крыс, генетически предрасположенную к гипертонии. Но разве гипертония — вопрос наследственности, а не образа жизни и подверженности стрессу?
— Стресс стрессом, но любая реакция основана на свойствах организма. А эти свойства генетически детерминированы. Поэтому одни люди — или крысы — реагируют сильно, а другие нет.
Стресс — это спусковой крючок, но что именно он запустит, зависит уже от генома.
Генетическая база гипертонии устроена довольно сложно. Прежде всего, сюда входят гены, которые отвечают за метаболизмы ионов. Еще роль играют гены, регулирующие работу иммунной системы — воспалительные реакции влияют на риск развития гипертонии. Всех генов, которые связаны с повышением давления, пока никто не знает. А еще есть межгенные взаимодействия, когда один ген усиливает или подавляет работу других.
Гипертония — очень сложное заболевание. И выделить ту генетическую структуру, генетическую сеть, которая обусловливает стойкое повышение артериального давления в каждом конкретном случае — довольно тяжелая задача. Мало кто достиг больших успехов в этом направлении. Тем более, что человеческие популяции генетически и фенотипически очень гетерогенны в отличие от линейных животных, крыс и мышей. У линейных животных проще идентифицировать гены-кандидаты – причинные факторы заболевания.
Любая реакция возникает при взаимодействии генотипа со средой. Поэтому мы с помощью селекции и создали такую генетическую модель гипертонии — крыс с практически идентичным геномом, генетически предрасположенных к повышению давления в условиях стресса.
Стрессовый фактор для крыс тоже идентичный — мы помещаем их в маленькую клетку, ограничивающую движение. Это называется рестрикцией — крысы не обездвижены полностью, но убежать никуда не могут.
Еще сейчас широко исследуются вопросы эпигенетической регуляции артериального давления — то есть, когда активность генов меняется без изменения их первичной последовательности. Эпигенетика имеет очень серьезное влияние, особенно в тех случаях, когда организм попадает из обычной ситуации в необычную быстро и геном приспособиться путем изменения первичной последовательности не может.
— Почему мы не можем адаптироваться к хроническому стрессу? Так, чтобы повышенное давление стало нормой и не приводило к проблемам со здоровьем?
— Когда я вел селекцию крыс на повышение давления при стрессе, в покое оно должно было быть нормальным. Но потом оказалось, что и в покое оно у многих крыс тоже повышено. О чем это говорит? В процессе селекции гены, которые определяют реакцию на стресс, каким-то образом взаимодействуют или связаны с генами, которые отвечают за реакцию в покое. Английский ученый Конрад Уоддингтон ввел понятие генетической ассимиляции — это когда приобретенный признак закрепляется в популяции в результате генетической селекции. Сам он вел селекцию мух-дрозофил на отсутствие поперечной жилки на крыле. Она отсутствует, когда куколки мух подвергаются тепловому шоку, стрессу. И с помощью селекции мух, предрасположенных к такому ответу на стресс, удалось добиться, чтобы и без теплового шока не было этой поперечной жилки на крыле. То есть, гены подобрались таким образом, что признак стал конститутивным, присущим уже нормальному геному.
В процессе жизни одного человека такие серьезные изменения, конечно, произойти не могут. И даже во всей популяции — маловероятно: люди ведь не подвергаются такому целенаправленному строгому отбору.
— В исследованиях, запланированных на 2022-2024 год, ваша исследовательская группа планирует изучать гены, регулирующие повышение давления при стрессе, и искать новые молекулярные мишени для диагностики и терапии. Речь о генетической терапии гипертонии?
— Нет, в геном мы вмешиваться не будем, это опасно. Молекулярные мишени — это то, на что действуют лекарства от гипертонии. У кого есть пожилые родственники, те знакомы с такими препаратами — блокаторами фермента ACE (каптоприл), блокаторами рецептора ангиотензина первого типа (лозартан) и т.д. И дело в том, что всех людей лечат одинаково. Лекарств от гипертонии очень много, но всем назначают в основном одни и те же препараты, которые воздействуют на определенные конечные точки в цепи регуляции АД и не дают давлению подниматься. И лекарство надо принимать постоянно.
И мы хотим понять, с чего же все начинается, что приводит изначально к повышению давления, найти в этой цепочке реакций звенья, на которые можно было бы повлиять.
Причем повлиять профилактически, чтобы гипертония вообще не развивалась. Вот это задача, которая до сих пор не решена.
Но крысы у нас одинаковые по генотипу, а все люди — разные, все геномы различные. Соответственно, и молекулярные мишени могут быть разные. Поэтому есть еще такое направление — поиск генетических маркеров, которые на эти мишени укажут. Или метаболических маркеров. Все это позволит индивидуально подбирать для пациента в зависимости от его генотипа препараты, которые будут гасить болезнь еще на подходе.
— Нередкая проблема исследований на животных — полученные результаты потом не получается воспроизвести на людях. Насколько исследования гипертонии на крысах переносимы на человеческую модель?
— Они прекрасно переносятся, потому что система регуляции артериального давления у крыс и у людей практически одна и та же. И давление такое же — 120 на 80. Проблема в другом — исследования на людях намного дороже, они требуют очень серьезного финансирования. И его сложно добиться, даже когда исследование явно перспективное. И этот вопрос надо решать, надо ведь людей лечить. Крыс-то мы вылечим как-нибудь.