Точные нейробиологические механизмы развития депрессивных расстройств до сих пор неизвестны, но наиболее популярной стала серотониновая гипотеза. Согласно ей, при депрессии снижается уровень серотонина в мозге. Серотониновая гипотеза входит в моноаминовую теорию, основная идея которой в том, что депрессия в целом связана с дефицитом биогенных аминов — серотонина, норадреналина и дофамина. Современные антидепрессанты чаще всего направлены на регуляцию уровня серотонина.
Однако, как обнаружили в крупном метаанализе, опубликованном в журнале Nature исследователями из Университетского колледжа Лондона, уровни серотонина и его метаболитов (по крайней мере, в крови и спинномозговой жидкости) с риском развития депрессии не связаны. Также на него не влияет и работа гена, регулирующего транспорт серотонина.
«Мы считаем, пришло время признать, что серотониновая теория депрессии не имеет эмпирического обоснования», — заявили авторы работы.
Однако ученые и психиатры не полностью согласны с такими выводами.
Теория, выросшая из практики
«Серотониновая гипотеза продолжает оставаться гипотезой, которая с определенной долей вероятности может объяснить возникновение ряда симптомов у больных депрессией. Да, серотониновая гипотеза во многом была подтверждена исследованиями на животных. Как иначе ее подтвердить?
Авторы опубликованного мета-анализа, например, проверили статьи, в которых уровень серотонина измеряли в крови пациентов. А какое отношение это имеет к уровню серотонина в мозге, особенно в определенных его отделах, которые могут быть связаны с проявлениями депрессивной симптоматики? На мой взгляд, минимальное, а точнее никакого, так как уровень серотонина в крови определяется синтезом этой молекулы во многих клетках нашего организма»,
— рассказал «Газете.Ru» ведущий научный сотрудник Лаборатории функциональной биохимии нервной системы Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН (ИВНД и НФ РАН), доктор биологических наук Михаил Степаничев.
Моноаминовая теория больше популярна среди широкой общественности, чем в научной среде, отметил врач-психиатр, психотерапевт Павел Бесчастнов. Толчком к ее возникновению стал тот факт, что препараты, влияющие на уровень серотонина и других аминов, приводили к клинически значимому и подтвержденному в исследованиях улучшению состояния многих пациентов. Однако до сих пор не ясно, каким именно образом это происходило — поэтому и появились предположения о связи серотонина с риском развития депрессии.
«Монаминовая теория была и остается одной из ведущих, но не потому, что она хоть как-то правдоподобна, если честно, а потому, что у нас никаких других нет. Надо что-то сказать, уже как-то неприлично в XXI веке выходить и говорить, типа, ничего не изменилось за последние 200 лет, мы все также ничего не знаем. Есть разные гипотезы разной степени изящности, разной степени сложности. Но, если совсем коротко про нейробиологические причины возникновения депрессии — мы не знаем, неизвестно, без малейшего понятия, почему это случается», — рассказал он «Газете.Ru».
Препараты, подавляющие обратный захват серотонина, блокируя его возврат в нейроны из синаптической щели и тем самым поддерживая более высокую концентрацию серотонина вне клеток (СИОЗС), существенно облегчают многие проявления депрессии у пациентов, подтверждает Степаничев. Они же действуют положительно в экспериментальных условиях. Тем не менее, есть много случаев, когда больным эти лекарства не помогают, и тогда врач вынужден использовать комбинации препаратов или лекарства, направленные на другие мишени, вплоть до кардинальных средств в виде электрошока в особо тяжелых случаях.
«Это и говорит о том, что серотониновая гипотеза продолжает оставаться гипотезой. Одной из многих», — отмечает он.
На росте популярности серотониновой гипотезы мог сказаться интерес фармкомпаний, считает профессор, доктор психологических наук, заведующий кафедрой нейро- и патопсихологии МГУ им. Ломоносова Александр Тхостов.
«Какие-то исследования показывали, что бывает связь, но она не стопроцентная. Никогда не было таких исследований, которые однозначно эту связь доказывали. Но, поскольку рынок лекарств СИОЗС очень большой, эта гипотеза и стала доминировать. Это не тайна, что лекарственные компании субсидируют очень много исследований. А насколько они являются независимыми — это очень спорный вопрос. Это в первую очередь. А во-вторых, из всех существующих эта гипотеза оказалась наиболее убедительной», — поделился он с «Газетой.Ru».
Отмена серотониновой гипотезы?
Несмотря на масштабность исследования специалистов из Университетского колледжа Лондона, вряд ли из-за него научное сообщество откажется от серотониновой гипотезы, считают специалисты. Однако исследование может помочь в более тщательном поиске других причин развития депрессии с точки зрения биохимии и в создании новых препаратов.
«Эффективность лечения СИОЗС при определенных видах депрессии свидетельствует о том, что серотонин так или иначе участвует в развитии заболевания, — рассказала «Газете.Ru» врач-невролог, кандидат биологических наук, научный сотрудник Лаборатории высшей нервной деятельности человека ИВНД и НФ РАН Галина Портнова.
— К сожалению, серотонин в мозге и серотонин в крови связаны весьма условно. В крови он выполняет совсем другую функцию и не связан с развитием депрессии. Внутри мозга мы уровень медиаторов на живом человеке померить не можем. Поэтому динамику серотонина при депрессии и при приеме антидепрессантов можем только предположить.
Есть разные исследования и разные предположения, например, об участии других медиаторов в развитии депрессии или же нелинейного изменения концентрации серотонина при приеме антидепрессантов. Однозначных выводов, на мой взгляд, нет. Есть много разных исследований и предположений и, на мой взгляд, эта статья и показала, что до единого понимания процессов развития депрессии очень далеко. Единственное, хотелось бы добавить, что СИОЗС реально помогают некоторым группам пациентов и отказываться от них ни в коем случае нельзя. Изучать механизмы действия — это да, а вот отказываться — ни в коем случае».
Связь серотонина и депрессии в статье не отвергается, а ставится под сомнение, что депрессия напрямую связана с низким уровнем серотонина, обращает внимание Портнова. Это несоответствие наблюдалось и ранее, — так, антидепрессанты могут и уменьшать количество серотонина, но при этом у пациента возникает ремиссия. Поэтому правильнее говорить о дисбалансе серотонина в мозге, но измерить его очень сложно, особенно в режиме реального времени.
«Если вернуться к идее, что существуют разные виды депрессии, для некоторых из них это вполне может оказаться рабочей гипотезой. Авторы работы говорят о том, что, скорее всего, мы имеем дело с неоднородным феноменом», — соглашается Тхостов.
На данный момент также предполагается, что связь между депрессией и серотонином — не прямая, а опосредованная, добавляет Бесчастнов.
«Серотониновых рецепторов больше 20 штук, они отвечают примерно за все. И один из процессов, за который они отвечают — рост дендритов у нейронов. Под воздействием серотонина нейроны пушатся как одуванчики, распускают дендриты во все стороны, взаимодействуют друг с другом, от чего повышается межнейрональная связность.
Это, в свою очередь, как считается, благостно сказывается на психическом состоянии. Чем больше взаимопересечений и контактов между нейронами, тем крепче эти нейрональные ансамбли и тем быстрее учится и лучше работает эта нейросеть, которую мы называем психикой», — поясняет он.
От СИОЗС в клинической практике врачи не откажутся, уверен Бесчастнов — существует достаточно данных, показывающих их эффективность. Но новые выводы способны простимулировать дальнейшие исследования, направленные на поиск действующих веществ, эффективных в тех случаях, когда СИОЗС не помогают.
«Возможно, это повод не зацикливаться на серотониновых препаратах, возможно, это подтолкнет большую фарму искать другие форм-факторы, другие действующие вещества для антидепрессантов. Но они и так этим активно занимаются, с переменным успехом. Есть мелатониновые антидепрессанты, есть дофаминовые, не все из них хороши, но может быть, теперь поиск новых средств станет интенсивнее», — отмечает он.
Ответа нет
Несмотря на обилие существующих сегодня методов исследования, сегодня все еще нет возможности надежно изучить биологические механизмы развития депрессии. На это есть несколько причин.
«Как и для любых психических заболеваний, механизмы которых мы пытаемся понять, существуют этические и технические проблемы, ограничивающие исследования, — рассказывает Степаничев. — Одна из наиболее сложных проблем — ограничения исследований на людях, причины которых вполне понятны. Другая проблема — отсутствие адекватных моделей психопатологий на животных. Как бы высоко мы ни оценивали интеллект и психику животных, они никогда не расскажут нам в словах о своих переживаниях.
А депрессия — это очень человеческое заболевание. Ведь что это такое? Это состояние, в котором наблюдается сниженное (угнетённое, подавленное, тоскливое, тревожное, боязливое или безразличное) настроение (могут ли животные об этом нам поведать?) и отсутствие желания получать удовольствие (ангедония). Мы лишь судим о каких-то проявлениях психики животного по изменениям его поведения.
Очень часто исследователи предлагают слишком антропоморфные интерпретации такого поведения. Например, в эксперименте ангедонию у крыс определяют по количеству выпитого сладкого раствора. Обычно крыса предпочитает пить слабо подслащенную воду в 90% случаев. Но есть отдельные особи, которые не пьют сладкую воду никогда. Депрессивны ли они? Боюсь, что у нас нет оснований для такого заключения. Это лишь маленькая иллюстрация того, почему сложно изучать психические нарушения у животных».
Решением станет поиск новых комплексных подходов к исследованию, которые включали бы более долгие наблюдения за экспериментальными животными, более полное описание того, что показал эксперимент, более четкое понимание преимуществ и ограничений существующих экспериментальных подходов, использование не только описательных методов, но и тех, которые позволяют изменять существующие базовые характеристики животных, используемых в качестве моделей, считает ученый. И, конечно же, честное описание сделанных наблюдений и полученных результатов.
«Все сводится к тому, что до сих пор непонятно, как работает человеческая психика, — добавляет Бесчастнов. — Чтобы изучать, как работают сломанные, больные эмоции, нужно для начала выяснить, как работают здоровые, а мы это тоже все еще не очень понимаем».
Неясно, как различать эмоции с помощью аппаратных исследований, поскольку, например, страх и гнев — нейробиологически, с точки зрения мозга, один и тот же процесс, поясняет он. Но любой человек с легкостью отличит, когда ему страшно, а когда он возмущен, поскольку субъективно это совершенно разные состояния. Их невозможно различить, отправив человека в томограф и исследуя его мозг, но, увидев человека, поговорив с ним, можно получить ответ на этот вопрос сразу.
«Все упирается в то, что не очень понятно, как мы думаем, как мы эмоционируем. Нет какой-то удовлетворительной модели здоровой психики. И, соответственно, сложно объяснить, почему ломается машинка, если мы не понимаем, как она вообще работает и почему едет», — заключает Бесчастнов.