Салициланилиды были впервые открыты в Германии в 1950-х годах и использовались для лечения глистных инвазий у крупного рогатого скота. Некоторые препараты, например, никлозамид, сегодня используются для избавления от ленточных червей у животных и людей. Также салициланилиды изучались на предмет противораковых и противомикробных свойств.
«Уже 10-15 лет известно, что салициланилиды эффективны против определенных вирусов, — говорит ведущий автор исследования Ким Джанда из Института Скриппса в США. — Однако зона действия обычно ограничена кишечником, также препараты могут оказаться токсичны».
Около 10 лет назад Джанда искал новые способы борьбы с инфекцией, вызываемой бактериями Clostridioides difficile, поражающей желудочно-кишечный тракт и способной в тяжелых случаях приводить к перфорации кишечника, сепсису и смерти. Ее высокая устойчивость к известным антибиотикам подтолкнула ученых к поиску других способов лечения. Зная о противомикробных свойствах салициланилидов, Джанда и его коллеги создали библиотеку из около 60 модифицированных салициланилидов, некоторые из которых показали высокую эффективность против клостридий.
Когда началась пандемия COVID-19, Джанда решил проверить, насколько салициланилиды будут эффективны против SARS-CoV-2. О результатах его команда рассказала в статье в журнале ACS Infectious Disease.
Одно соединение, №11, отличалось от большинства остальных по ряду основных параметров, включая способность проходить через кишечник и всасываться в кровоток, а также имело низкую токсичность.
«Действие никлозамида, по сути, ограничено пищеварительным трактом, и это имеет смысл, потому что именно там обитают паразиты, — поясняет Джанда. — Но использовать его для лечения COVID-19 было бы бессмысленно — здесь нужно что-то с высокой биодоступностью, но при этом не обладающее системной токсичностью, как никлозамид».
Лабораторные эксперименты на культурах клеток показали, что №11 успешно препятствует инфицированию клеток, в которые попадает SARS-CoV-2. При проникновении вокруг вириона образуется липидная оболочка, которая после должна раствориться, но №11, по-видимому, не дает ей этого сделать.
«Соединение блокирует выход вирусного материала, и он просто распадается, — говорит Джанда. — Этот процесс не позволяет вирусу реплицироваться».
Этот механизм действует внутри клеток, а не взаимодействует с белковыми шипами вируса, поэтому штамм вируса не имеет для него значения, отмечают ученые.
«Действие не зависит от белкового шипа, поэтому появление новых вариантов не приведет к тому, что нам придется искать новые молекулы, как в случае с вакцинами или антителами», — поясняет Джанда.
Тесты на мышах показали, что до 80% №11 попадает в кровоток — по сравнению с 10% никлозамида, который сейчас тоже проходит испытания, как потенциальное средство от COVID-19.
«Когда-то №11 отошел на второй план в исследованиях борьбы с C. difficile, потому что его действие не было ограничено кишечником, как это тогда требовалось, — делится Джанда. —
Но это, как оказалось, может стать положительным моментом для потенциального лечения от COVID-19».
Кроме того, № 11 помог снизить уровни воспаления в организме мышей, что может быть важно в случае цитокинового шторма, который возникает при COVID-19. Соединение снизило уровень интерлейкина-6, сигнального белка, который известен как ключевой фактор воспаления, обычно наблюдаемого на поздних стадиях COVID-19.
«Сочетание активности против SARS-CoV-2, способности ингибировать цитокины и ранее установленного благоприятного фармакокинетического профиля делает салициланилиды в целом перспективными средствами для лечения COVID-19», — заключают авторы работы.
Эффективность №11 еще предстоит подтвердить в более сложных тестах на животных, а затем проверить на людях. Исследователи возлагают на соединение большие надежды — в условиях появления новых, более агрессивных штаммов SARS-CoV-2 важно найти средство, которое сможет защитить людей, особенно тех, у кого нет возможности вакцинироваться.