«Астма объясняется тем, что мы теперь в детстве не ездим в деревню»

Лауреат Государственной премии РФ Сергей Недоспасов об иммунитете, вакцинах и пользе деревенского воздуха

Артемий Третьяков
Shutterstock
Можно ли заражать детей глистами в медицинских целях, почему лекарство от ревматоидного артрита пока не создано и могут ли вакцины неправильно настраивать иммунную систему, отделу науки рассказал Сергей Недоспасов, член-корреспондент РАН и лауреат Государственной премии Российской Федерации в области науки и технологий, врученной 12 июня Владимиром Путиным.

Не так давно на новостных сайтах появилось множество сообщений, заголовки которых гласили: «Российские ученые разработали прототип лекарства от псориаза» или даже «Российские ученые создали лекарство от аутоиммунных заболеваний». Причиной послужил выход в американском журнале PNAS статьи «Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source». О том, действительно ли разработано лекарство, отдел науки поговорил с Сергеем Недоспасовым — руководителем этого исследования, членом-корреспондентом РАН, членом Европейской академии, заведующим кафедрой иммунологии биологического факультета МГУ, а также лауреатом Государственной премии Российской Федерации в области науки и технологий, врученной 12 июня Владимиром Путиным.

Ученый получил премию за цикл фундаментальных и прикладных работ по изучению молекулярных медиаторов иммунитета, включающий работы по созданию уникальных биомедицинских моделей.

«Нет, это еще не лекарство — это, скорее, метод, но при некоторых натяжках это можно считать прототипом, — комментирует Сергей Недоспасов. — Но пока это точно не лекарство. Наша работа не клиническая и даже не предклиническая, это чисто фундаментальное исследование, выполненное на мышах».

Основа работы — избирательная блокировка одного из цитокинов, фактора некроза опухолей или, как его сокращенно называют, TNF (Tumor Necrosis Factor). Этот белок, однако, имеет мало отношения к опухолям — наряду с несколькими другими цитокинами он входит в группу главных провоспалительных цитокинов (провоспалительные цитокины обеспечивают мобилизацию воспалительного эффекта) и играет роль в контроле некоторых аутоиммунных заболеваний. Ранее считалось, что все эти регуляторные молекулы связаны в сложные сети и эффект от блокировки одного конкретного белка предугадать будет сложно. Но около 20 лет назад оказалось, что все намного проще:

заблокировав один из провоспалительных цитокинов (тогда это сделали именно с TNF), можно получить положительный клинический эффект даже в самых сложных случаях.

Этому и была посвящена сенсационная научная работа, давшая толчок развитию антицитокиновой терапии и разработке блокаторов разных провоспалительных цитокинов.

Но не весь TNF является «вредным». При некоторых заболеваниях в организме есть «хороший» белок, синтезируемый Т-клетками, и «плохой», синтезируемый макрофагами. В опытах на мышах блокировка первого из них усугубляет симптомы болезни, а блокировка второго приводит к лучшим результатам по сравнению с полной блокировкой TNF. А вот почему один белок организму вредит, а другой помогает, до сих пор остается загадкой.

«Это самый главный научный вопрос, который, несмотря на публикацию, до сих пор до конца не решен, — рассказывает Сергей Недоспасов. — Первое гипотетическое объяснение состоит в том, что поскольку цитокины передают сигналы клеткам, у которых есть соответствующие рецепторы, они могут действовать, во-первых, аутокринно, то есть сигналя на себя, во-вторых, паракринно, на ближайшие клетки, и, в-третьих, дистально, внутри органа и даже в удаленные части организма. Если макрофаг контактирует с одними клетками, а Т-клетки, производя TNF, — с другими клетками, то, несмотря на одинаковую химическую природу цитокина, эффект будет разный.

Второе объяснение в том, что это может быть связано с кинетикой. Например, в начале болезни весь TNF делается макрофагами, миелоидными клетками. Если его нет, то болезнь как бы не запускается. А Т-клетки свою роль вносят на каком-то другом этапе. И это разнесено во времени. Когда мы делаем генетический нокаут или же блокируем весь TNF, мы эти нюансы не чувствуем.

На той стадии, на которой мы находимся сейчас, белок представляется одинаковым. Но биохимики все время открывают новые виды модификаций белков и новые ферменты.

Если выяснится, что есть какая-то постсинтетическая модификация TNF, которая делается только в Т-клетках или только в макрофагах, то это могло бы все объяснить.

Рецепторы при этом все равно одни и те же — нет такого, что TNF за счет разных модификаций стал действовать через другие рецепторы.

Есть еще тонкости. Этот белок синтезируется как мембраносвязанный. То есть он сначала «торчит» с поверхности клетки, которая его делает, а потом его отщепляют специальные белки-протеазы. И теоретически может быть так, что разница заключается между двумя видами клеток в той скорости, с которой отщепляется белок. Скорость может определяться активностью этой протеазы. Протеаза очень специфичная и важная, нокаут по этой протеазе летален.

Если исходить из гипотезы, что у макрофагов меньше этого мембраносвязанного TNF в данный момент времени, а у Т-клеток — больше, то можно предположить, что сигнальная молекула должна быть связана с мембраной для осуществления некоей функции. Это означает, что могут участвовать и какие-то другие сигнальные каскады. Например, для какого-то важного протективного сигнала Т-клетка должна просигналить мембраносвязанным TNF. Но она может просигналить только той клетке, которая находится с ней в контакте. А в этом контакте с Т-клеткой находятся не те клетки, что контактируют с макрофагами».

Но «хороший» и «плохой» TNF не единственная проблема, с которой сталкивается существующая терапия. Нередко случается так, что прием дорогостоящих препаратов, цена которых достигает 50 тыс. руб. за курс, не оказывает вообще никакого эффекта на больного. Понять, что пользы от терапии нет, можно, только проведя хотя бы минимальный курс, деньги за который, разумеется, никто в случае неудачи не вернет.

«Почему одни отвечают на лечение, а другие нет, до сих пор науке неизвестно, — комментирует Сергей Недоспасов. — Одно из объяснений состоит опять же в том, что в каждой болезни от белка TNF есть одновременно положительный эффект и отрицательный. Эволюционно все эти молекулы не были отобраны, чтобы вызывать артрит. Мысль о том, что можно без последствий блокировать какой-то медиатор, — это некая утопия. Естественно, если человек умрет без такой блокировки, то, разумеется, иного выхода нет. Многие терапевтические протоколы исключительно токсичны и имеют огромные побочные эффекты. Метод, предложенный нами, — это селективная блокировка.

Может оказаться, что часть пациентов, которые будут отвечать, станет больше, потому что «хороший» эффект не будет подавляться, а «плохой» — будет.

Второе объяснение может состоять в том, что на самом деле ревматоидный артрит — это не просто ревматоидный артрит, а группа заболеваний, каждое со своими особенностями, еще не стратифицированными физико-химической биологией. Если это будет стратифицировано, то будут найдены какие-то молекулярные маркеры, позволяющие определить, какая форма болезни у конкретного человека и будет ли он отвечать на терапию. Этого сейчас нет, но есть важная задача искать такие маркеры и найти их».

Кажется, что разрабатывать лекарства в таких условиях недостатка информации практически невозможно. Однако практическое применение опубликованная работа все же может найти. «Нами предложен новый способ — уточнение, на что надо направлять лекарство, — говорит Недоспасов. — Это некая новая идея, которую могут использовать люди, разрабатывающие лекарства. Но в любом случае, даже если эта идея правильная и она кому-то понравится с точки зрения промышленности и бизнеса, на разработку и испытания уйдут годы.

Пока это работает на мышах, но не все, что работает на мышах, работает на человеке. Поэтому, во-первых, кто-то должен теперь сделать прототип уже человеческого лекарства, сделанного согласно этой же идее, и, во-вторых, провести соответствующие испытания. Если это будет работать, то компании проведут испытания значительно быстрее, чем для совершенно нового лекарства. Ведь мировой опыт применения блокаторов TNF очень большой. Но кто и когда реализует идею — сказать трудно.

Мы ее сами не реализуем, у нас нет технологий, чтобы сделать следующие шаги».

Получается, лекарства пока нет. И нет даже прототипа, который можно было бы испытывать на людях. Ситуация прямо противоположна тому, о чем писали на многих новостных сайтах СМИ. Но научные статьи читают в основном только ученые, а вот новостные ресурсы — практически все.

«После бурной реакции СМИ мне стали писать больные. Я почти всем ответил. Большинство этих людей считают, что действительно есть лекарство, которое проходит испытания, они готовы быть подопытными, чтобы мы им дали лекарство. Конечно, это очень наивно. Приходится отвечать, что я очень хорошо их понимаю, у меня у самого есть в семье больные аутоиммунными заболеваниями, но я объясняю, что я не врач, но что эта идея со временем может принести плоды. Как мне кажется, люди положительно реагируют уже на то, что им ответили, — рассказывает ученый.

— На одном сайте вообще со ссылкой на МГУ было написано, что разработали лекарство от рассеянного склероза. Вот это, конечно, очень… Кто-то недобросовестно читал. В статье было упомянуто, во введении, что есть болезни, которые зависят от TNF. И что было очень сильное подозрение, что он играет роль в развитии рассеянного склероза. Но испытания с классическим методом блокировки с треском провалились еще 20 лет назад — больным стало не лучше, а хуже. Кто-то не дочитал до конца, услышал «рассеянный склероз» — и вот».

Но если рассеянный склероз был упомянут лишь один раз, другие болезни мелькали в заголовках намного чаще. Пожалуй, громче всего звучало слово «псориаз». Эта болезнь тоже относится к тем, которые можно вылечить с помощью антицитокиновой терапии, но, по мнению Недоспасова, это далеко не главная болезнь.

«Псориаз — это не та болезнь, которая требует эту супердорогую терапию.

Вот ревматоидный артрит — в тех ситуациях, когда люди уже реально страдают от болей и невозможности правильно управлять конечностями, — это гораздо более серьезное медицинское показание. Вторая болезнь — это названная именем нашего ученого болезнь Бехтерева, по-научному «анкилозирующий спондилит». Но она менее распространена, чем ревматоидный артрит».

Несмотря на все названные выше проблемы, антицитокиновая терапия остается одним из самых перспективных направлений в лечение аутоиммунных болезней. Но это не значит, что других подходов к их лечению не существует.

Сергей Недоспасов сообщает: «У нас в университете есть ученые, разрабатывающие другой подход. При аутоиммунных заболеваниях лимфоциты атакуют свои же клетки. У Т-лимфоцитов есть рецептор, атакующий собственные антигены, в ходе селекции в организме он должен был быть исключен. Но при болезни оказывается, что такой «вредный» рецептор каким-то образом «проскочил» селекцию. И если вы сможете быстро у больного найти тот самый патогенный клон Т-лимфоцитов и расшифровать структуру его рецептора, из-за которого развивается заболевание конкретно у этого человека, то вы можете создать лекарство, которое сможет уничтожить эти лимфоциты. Но такая терапия индивидуальна, и поэтому для всех работать не будет. Если же окажется, что у разных людей по каким-то свойствам эти клоны и рецепторы похожи, тогда можно будет сделать более универсальное лекарство. Но все это намного дороже даже антицитокиновой терапии и не может рассматриваться как парадигма для всех.

Тут надо четко понимать, что не цитокин, который мы подавляем, является причиной заболевания — причиной является аутоагрессия, то есть сам факт того, что в нашей иммунной системе, во-первых, потенциально заложен механизм такой аутоагрессии и, во-вторых, что механизм, который от аутоагрессии должен защищать, не всегда срабатывает. И если он не сработал, то у вас в организме есть аутореактивный клон лимфоцитов, который и является причиной заболевания. С другой стороны, есть большое количество молекулярных медиаторов, которые через разные механизмы этот процесс контролируют. Так вот мы сейчас «играем» с медиаторами, потому что все остальное слишком индивидуально.

У человека слишком индивидуальна иммунная система».

Но все это в каком-то смысле борьба с последствиями. Ведь сейчас нередко говорят о том, что возникновение аутоиммунных заболеваний, столь сложных в лечении, отчасти обусловлено тем, что человек стал слишком защищен от болезней и патогенов. Такая защита немного изменяет работу иммунной системы, приводя, по мнению сторонников таких теорий, к увеличению числа больных аутоиммунными заболеваниями.

«Есть несколько альтернативных гипотез: есть гигиеническая гипотеза. Клинический факт состоит в том, что ветвь иммунитета, которая гипертрофированно реагирует при аллергии и астме, — это та ветвь иммунитета, которая эволюционно была создана природой для борьбы с глистами. Глистов нет или их мало, и эта часть иммунной системы в нужном возрасте правильно не «тренируется». И развивает склонность сверхсильно реагировать на разные вещества, что и приводит к аллергии и астме. Кроме того, относительно недавно была опубликована статья: ее авторы нашли некое вещество, содержащееся в сене, которое летает в воздухе в любой деревне. Если им тренировать в детстве иммунную систему, то не будет астмы. Тут все больше и больше фактов, подтверждающих:

это все объясняется тем, что мы теперь в детстве не ездим в деревню, не экспонируем себя определенным веществам.

Они, может быть, в избыточных количествах вредны, но в тех дозах, в которых встречаются в природе, они тренируют нашу иммунную систему, — рассказывает ученый.

— Второй момент связан с тем, что есть мнение: одна из дополнительных причин связана с большим количеством вакцинаций. Вакцины, разумеется, нужны: если бы не было вакцин, то дети умирали бы от инфекционных заболеваний, здесь никаких сомнений нет. Но вакцинная нагрузка теоретически может иммунную систему настраивать не так, как она настроена в природе. Потому что в организме плавает большое количество специфических лимфоцитов, которые в вас развили эти вакцины. Возможно, какие-то ниши иммунной системы могли бы быть свободны, но они заполнены «клетками памяти» на эти вакцины. Из общих соображений в первом приближении это хорошо. Но могут ли от этого быть какие-то побочные эффекты? Да, могут, потому что такого в природе не происходит, и не исключено, что вы не можете потом реагировать нормально на какие-то другие возбудители иммунного ответа из-за того, что у вас там уже, как говорится, большая библиотека.

Да, с точки зрения выбора наименьшего зла, конечно, надо вакцинировать. Сейчас вообще идет широкая дискуссия, есть даже люди, которые говорят, что вакцины придумали в Пентагоне, что вообще вакцинировать не надо. Естественно, это не так, это крайняя точка зрения.

Но вот так однозначно говорить, что все вакцины абсолютно полезны в тех дозах и объемах, в которых они применяются, тоже нельзя.

Многие вакцинологи настолько верят в свою работу и в значение вакцинации, что они будут такими высказываниями искренне обижены за свою науку. Но такая точка зрения есть, и ее полностью замалчивать нельзя.

В Америке проводятся клинические испытания по лечению аутоиммунных заболеваний, аллергий с помощью заражения глистами. Результаты неоднозначные, но что эти испытания не провалились — это точно. Но может оказаться, что лечить взрослых, детей или подростков уже поздно. А получить разрешение на лечение маленьких детей — это более сложный процесс. Может быть, эти данные появятся в научных и клинических журналах через несколько лет. Но тот факт, что в стране, где действует очень жесткая регуляция на клинические испытания, есть программа клинических испытаний лечения людей «грязью», не может не обращать на себя внимания. Пациентов заражают потенциальными патогенами, потому что считается, что эти патогены, если их вовремя внести, правильно настроят иммунную систему, и она не будет так предрасположена к реакции на аллергены. Здесь огромное поле и для фундаментальных, и для клинических исследований».

Конечно, никто не призывает не вакцинировать детей, хотя некоторые действительно бросаются и в такие крайности. А вот другие вопросы куда более спорны. Например, существуют люди, убежденные в том, что детей, даже грудных, можно и нужно отпускать ползать по полу, по улице, играть в грязи, потому что это полезно для иммунитета, а чрезмерная «стерильность» вредна. Возможно, через какое-то время окажется, что они правы, хотя бы отчасти.