Накопление вредных мутаций
Наиболее активный поиск «ключей к старению» идет на уровне генома. C возрастом в клетках накапливаются мутации, говорит Ян Вайг, руководитель лаборатории Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна. Их число увеличивается у пожилых мышей, мух-дрозофил и у человека, естественно, тоже. Правда, имеется в виду то, что генетики называют соматическими мутациями – не полученные от родителей, а возникающие в клетках тела (сомы) с течением жизни. Как объяснил «Газете.Ru» Александр Маслов, работающий в Медицинском центре Колледжа Альберта Эйнштейна, отличить одни мутации от других – задача технически очень непростая. Именно над ее решением сейчас и работает Александр Маслов вместе с коллегами из Воронежского государственного университета: «Мы пытаемся выработать стратегию оценки повреждения генома как показателя общего состояния человека». В Воронеже ученые зарегистрировали компанию, которая занимается исследовательской деятельностью
по разработке биомаркеров старения, объективно показывающих биологический возраст.
В процесс старения вовлечены различные биохимические пути. На сегодня ученые выделяют два основных. Первый путь запускается активацией инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Другой путь запускается молекулой TOR (target of rapamicine). И тот и другой запускают связанные со старением процессы.
Блокирование этих сигнальных путей тормозит старение. Основная проблема – как это сделать с минимумом побочных эффектов.
Гены долгой жизни
Казалось бы, секрет нестарения человека нужно искать у тех людей, которым удается перехитрить смерть и прожить долго – сто и более лет. Геном долгожителей давно и активно исследуют Клаудио Франческо, профессор Университета Болоньи в Италии, и его группа. «У меня хорошая новость, — сказал Клаудио Франческо, — достаточно иметь хотя бы одного родителя, который прожил долго, и ваши шансы стать долгожителем увеличиваются». Ученым удалось найти несколько участков в геноме, ассоциированных с долгожительством, а также участков, ассоциированных с ранней смертью. Найдены хорошие и плохие генетические вариации (однонуклеотидные замены, SNP). Наиболее изучен в этом плане ген APOE – его полиморфизм в сильной степени связан с долгожительством или ранней смертью.
«Мы изучали группу 100-летних долгожителей в Италии, — сказал Клаудио Франческо «Газете.Ru».
– Оказалось, что долгожители либо вообще не имеют генетических вариантов предрасположенности к возрастным болезням, либо они компенсируются у них защитными генами.
Наша цель состоит в том, чтобы идентифицировать эти защитные гены основных заболеваний, связанных с возрастом». В то же время, подчеркнул Франческо, можно свести на нет влияние «хороших» генов неправильным образом жизни – плохое питание, алкоголь, курение.
По данным, которые получил в своем исследовании Нир Бразилай, профессор Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, и его коллеги, IGF-сигнальный путь был изменен у значительной доли 100-летних долгожителей – евреев ашкенази. С долгожительством ассоциирована меньшая активность этого биохимического пути.
Еще об одном примере изучения долгожителя — 115-летней женщины из Нидерландов — «Газета.Ru» рассказывала накануне.
Наши микробные сожители
Ключи к старению могут находиться не только в ядерном геноме, но и в митохондриальном геноме, а также в «метагеноме». Последнее понятие означает совокупный геном человека и его микробиоты. Если взять геном всех живущих в человеке бактерий, то по числу генов он намного превышает человеческий. Получается, что человека можно рассматривать как своеобразный метаорганизм. Роль наших микробных сожителей в последнее десятилетие все больше и больше растет в глазах ученых. На них возлагают ответственность за множество заболеваний — от диабета до аутизма. Исследования Франческо демонстрируют роль микробиоты в старении. Когда ученые сравнили метагеном группы обычных людей и группы долгожителей, выяснилось, что
долгожители отличаются по разнообразию бактерий в составе кишечной микрофлоры.
Специалисты думают, что если научиться правильным образом воздействовать на микробиоту, можно с ее помощью увеличить продолжительность жизни. Один из самых простых способом воздействия на микробиоту — это питание. Сейчас Клаудио Франческо начинает исследование на большой когорте испытуемых по влиянию на организм средиземноморской диеты.
Клаудио Франческо развивает взгляд на старение как на общий воспалительный процесс, охватывающий весь организм. Соответственно, те средства, которые замедляют старение и продлевают жизнь, уменьшают этот воспалительный процесс. «Правильная» микробиота, обнаруженная у долгожителей, также противостоит общему воспалению.
Анатолий Яшин, работающий в Университете Дьюка в Дареме, рассказывает «Газете.Ru», как можно объяснить увеличение продолжительности жизни, которое произошло у людей за последние 150 лет: «Насколько я понимаю, генетическая структура популяции в тех странах, где нет сильной миграции, изменилась незначительно. Но изменились окружающие условия. Они смогли активировать некоторые гены, которые раньше не были активированы. На изменение условий, хотя бы на изменение питания, организмы реагируют, меняя экспрессию генов. Другие гены (кроме основных) оказываются включены в энергенетический обмен».
Программа или не программа?
Как часто случается при обсуждении какой-то глобальной проблемы, трудно бывает договориться о том, а что это, собственно, такое. Что есть старение? Существует масса теорий на этот счет, определяющих, какие процессы портятся в организме с возрастом и что является ключевым звеном. На более обобщенном уровне обсуждается, запрограммированный это процесс или случайный.
Несмотря на его видимую закономерность, его нельзя назвать запрограммированным, считают специалисты, поскольку любая программа записана в генах.
Все наше развитие, от яйцеклетки до взрослого человека, в генах записано. А старение — нет, не существует «генов старения».
Значит, это накопление случайных событий, случайных поломок? Большинство ученых сегодня придерживаются компромиссной точки зрения, называя старение «квазизапрограммированным» процессом. А поскольку поломки в клетках случаются постоянно и успешно ремонтируются, по всеобщему мнению,
суть старения не в самих поломках, а в том, что хуже идет ремонт.
Теорий старения много, и все специалисты, занимающиеся этой проблемой, чувствуют необходимость интегрального подхода, необходимость общей концепции, которая бы объединяла разные теории. Эти вопросы участники конференции обсуждали на «круглом столе». Наиболее общую концепцию представил Роберт Шмуклер Рис, которому удалось рекордно продлить жизнь живого организма – червя нематоды – в 10 раз. Его концепция включает несколько взаимосвязанных процессов на разных уровнях, от клетки до организма.
Это повреждения ДНК, разрегуляция работы митохондрий, воспаление, окислительный стресс, нарушение нормальной конфигурации белков, эпигенетические нарушения (изменение в метилировании генов).
Главный же посыл, который участники конференции пытаются донести до общества, политиков и властей, состоит в том, что старение — это болезнь. Старение – это основной риск возрастных заболеваний: от болезни Альцгеймера до рака. Эти тезисы содержатся и в письме от участников конференции генеральному директору ВОЗ Маргарет Чен. Ученые и медики рекомендуют ВОЗ собирать и интегрировать данные по возрастным болезням как отдельной категории заболеваний и направлять специальные усилия по борьбе с ними, что приведет к оздоровлению общества.