Биохимики и онкологи Гарвардского университета смогли создать лекарство, нейтрализующее фактор бесконтрольного деления раковых клеток. Было обнаружено генетическое нарушение, ведущее к непрерывному функционированию протеина-«множителя», а затем этот механизм был успешно блокирован. Их исследования публикует в четверг Nature.
Разработанная медиками терапия направлена на действие одного из нескольких тысяч особенных белков человеческого организма — транскрипционных факторов.
Если представить физиологию человека как кукольный театр, то транскрипционные факторы работают в нем нитями, соединяющими руки актера с марионетками.
Они контролируют перенос информации с молекулы ДНК в структуру мРНК (транскрипцию) путем связывания со специфичными участками ДНК. Они в том числе кодируют скорость роста и развития клеток в организме, поэтому рост раковой опухоли возможен только при условии неправильной работы факторов.
Контроль правильной работы транскрипционных факторов является ключом не только к онкологической терапии, но и к борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также технологиям стволовых клеток. Однако именно эти белки до последнего времени считались нечувствительными к лекарствам: веществ, контролирующих их деятельность, вообще не существовало. Ни обычные лекарства (состоящие из «маленьких» молекул), ни белковые (состоящие из макромолекул) препараты не влияли на их деятельность.
Во время работы в онкологическом отделении Джеймс Браднер, старший автор работы, обратил внимание на ген NOTCH: почти у всех пациентов, больных лейкемией, он был мутантным, а белок, который он кодирует, — поврежденным. Мутантные гены отличались от обычных тем, что оставались активными постоянно. Его гипертрофированная деятельность поддерживала неконтролируемый рост раковых клеток. Начав анализ NOTCH у других пациентов, медик обнаружил нарушения в нем у больных раком легких, яичников, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта.
Транскрипционные факторы часто работают не в одиночку, а в комплексе с другими белками, и NOTCH не оказался исключением. Ученые заметили, что связка белков имеет выраженную спиральную форму. Они предположили, что, если сконструировать ряд спиралей, сходных с этой «связкой» по размеру, одна из них, возможно, сможет разрушить спиральную структуру комплекса и блокировать функцию NOTCH.
Простейшая (первичная) структура белков образована пептидными мостиками. Аминокислоты в пептидах связаны друг с другом обычными ковалентными связями, которые можно разрушить только в жестких условиях (например, при варке яиц происходит гидролиз пептида и денатурация белка). Конечно, такие эксперименты не могут проводиться в организме человека. Однако пептиды представляют собой простые цепи, а функционирующие в организме белки сложены из этих цепей в сложную трехмерную структуру, которая стабилизирована слабыми специфическими взаимодействиями. Если эта структура разрушается, протеин теряет биологическую активность.
Такие «сшитые» пептиды и использовали ученые в своих экспериментах. После нескольких попыток внедрения синтетических белков в комплекс c NOTCH биохимиками удалось обнаружить действующее вещество. Синтетический белок встраивался в определенный участок клетки и блокировал функцию NOTCH.
Дальнейшие эксперименты на мышах, пораженных опухолью, показали, что использование синтетического пептида способно остановить рост раковой опухоли.
Единственное условие: лекарство работает только для опухолей, которые развиваются за счет фактора NOTCH. На другие транскрипционные факторы его действие не распространяется, однако ученые надеются разработать общую терапию по аналогии с обнаруженным эффектом.