Направленное подавление активности мутантного фермента, некорректная работа которого приводит к лейкемии, удалось осуществить международной группе ученых из США, Франции и Китая. Кропотливая работа, потребовавшая мониторинга библиотеки молекул-претендентов, ферментного анализа и тестирования на клетках лейкемической линии TF-1, увенчалась успехом. Молекула с классификационным номером AGI-6780 названа перспективным кандидатом на роль возможного таргетного (то есть целевого, направленного против хорошо обозначенных молекулярных мишеней) противоракового препарата.
Многие злокачественные опухолевые процессы развиваются в человеческом организме исподволь и могут начаться с совершенно незначительных, на первый взгляд, ошибок в последовательности ДНК.
Замена всего лишь одного нуклеотида в генах, которые кодируют ферменты со сложным названием изоцитратдегидрогеназа-1 и -2 (IDH1, IDH2), влечет за собой целый каскад изменений, приводящих к драматическим последствиям.
Дело в том, что в результате этих мутаций самая важная часть фермента, его активный центр, где происходит катализ биохимических реакций, начинает работать неправильно. В результате, вместо того чтобы обеспечивать ключевой процесс метаболизма клетки — реакцию превращения изолимонной кислоты в α-кетоглутаровую, фермент начинает производить в огромных количествах 2-гидроксиглутарат. В последние годы у ученых появилось достаточно оснований, чтобы называть это вещество онкометаболитом.
Различные формы глиомы, вторичные глиобластомы, хондросаркома, холангиокарцинома, острый миелолейкоз — вот неполный перечень онкологических заболеваний, сопровождаемых заметным повышением концентрации 2-гидроксиглутарата.
В отдельных случаях, например при глиоме, его концентрация в клетках может возрастать в сто раз.
В 2009 году исследователи из Agios Pharmaceuticals (Кембридж, США) смогли доказать, что мутировавшая изоцитратдегидрогеназа (о ней говорилось выше) начинает продуцировать 2-гидроксиглутарат вместо α-кетоглутарата. Эта работа имела очень важное значение, поскольку объясняла, откуда в организме, в котором «набирает обороты» во многих случаях необратимый раковый процесс, берется такое избыточное количество 2-гидроксиглутарата. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature. Тогда же и возник вопрос, можно ли заставить «замолчать» мутантный фермент. Все свои усилия ученые Agios Pharmaceuticals направили на поиск молекул, которые могли бы справиться с такой задачей. В своем поиске они объединились с биологами из Франции и Китая.
И вот теперь возможный претендент найден.
В статье, опубликованной в Science, исследователи сообщают, что маленькая молекула (с химической точки зрения гетероциклическое производное сульфаниламида), которую назвали AGI-6780, способна мощно и селективно ингибировать биохимическое проявление мутации IDH2/R140Q, ассоциированной с развитием опухоли. Правда, пока с одной оговоркой — в пробирке.
Вещество вносили в питательную среду, в которой росли клетки лейкемической линии TF-1.
В результате недифференцированные раковые клетки начинали проявлять признаки специализации, изменяя форму и размер, а синтез 2-гидроксиглутарата в них снижался в десятки раз — в зависимости от концентрации AGI-6780.
Удалось также выяснить, как именно это вещество взаимодействует с ферментом: оно связывается сразу с двумя субъединицами IDH2 в месте их «контакта» и вызывает конформационные (архитектурные) изменения. Это приводит к заметному снижению активности ущербного фермента. Ученые надеются, что молекула AGI-6780, целенаправленно подавляющая работу IDH2, имеет шансы в будущем стать одним из важнейших препаратов в арсенале таргетной (целенаправленной) терапии рака. Следует отметить, что в реальной жизни мутация IDH2/R140Q встречается у 9% больных острым миелоидным лейкозом.
Вместе с тем статистика свидетельствует, что не многие молекулы-претенденты в дальнейшем становится полноценным лекарствами. Длительный период верификации молекулы-кандидата (как правило, не менее 10 лет) не только в лабораторных экспериментах, но и в доклинических и клинических испытаниях должен подтвердить: молекула безопасна и эффективна в реальных «боевых» условиях на страже здоровья человека.