Туберкулез занимает второе место среди инфекционных заболеваний по частоте смертельных исходов, уступая только СПИДу. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2011 году заболело туберкулезом 8,7 млн человек, а умерло 1,4 млн. Болезнь излечима, но ситуация осложняется тем, что ее возбудители, Mycobacterium tuberculosis, все чаще приобретают устойчивость к лекарствам.
Для выяснения молекулярных механизмов лекарственной устойчивости и ее своевременной диагностики необходимы исследования бактериального генома.
Подобные исследования удобнее всего проводить в Восточной Европе и Центральной Азии, поскольку большая часть случаев лекарственной устойчивости приходится именно на эти регионы.
Специалисты Великобритании, Финляндии, Германии и России под руководством профессора Фрэнсиса Дробневски, директора Национальной лаборатории туберкулеза Лондонского университета королевы Марии, секвенировали последовательности геномов тысячи туберкулезных штаммов, выделенных у больных из Самары и области в 2008–2010 годах, и определили мутации, которые вызывают лекарственную устойчивость бактерий и обеспечивают их эволюционное преимущество.
Результаты их работы, опубликованные в журнале Nature Genetics, объясняют, почему доля устойчивых к лекарствам возбудителей постоянно растет.
Устойчивость M. tuberculosis к лекарствам подразделяют на множественную и широкую. Существуют четыре основных препарата, которые в первую очередь назначают больным туберкулезом. Если штамм устойчив к двум из них, изониазиду и рифампицину, он обладает множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). В этом случае пациента приходится лечить антибиотиками второй линии, менее эффективными и обладающими побочным действием. Если возбудитель туберкулеза устойчив и к этим лекарствам, медики говорят о широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ).
Вылечить больных, инфицированных бактериями с ШЛУ, чрезвычайно сложно.
Широкой лекарственной устойчивостью обладают около 9% штаммов с МЛУ. Кроме того, некоторым штаммам с лекарственной устойчивостью свойственна повышенная способность к распространению, и они вызывают особенно тяжелые формы заболевания. Мутации лекарственной устойчивости существенно тормозят рост бактерий, но существуют и другие мутации, называемые компенсаторными: они смягчают побочные эффекты лекарственной устойчивости и восстанавливают нормальную скорость роста M. tuberculosis.
Проанализировав полные геномные последовательности возбудителей туберкулеза, Фрэнсис Дробневски и его коллеги обнаружили, что две трети самарских штаммов имеют общее происхождение и принадлежат к пекинской линии возбудителя, образуя особую восточноевропейскую подгруппу; остальные штаммы относятся к евро-американской линии. Восточноевропейская подгруппа генетически гораздо более однородна, чем евро-американская, очевидно, входящие в нее штаммы M. tuberculosis имели общего предка, а люди, инфицированные этими бактериями, заражались друг от друга.
Действительно, среди больных было несколько семейных пар. Около 48% штаммов имеют МЛУ, из них 16% — ШЛУ. До 87% устойчивых штаммов относится к пекинской линии, причем большинство их обладает стандартным комплексом мутаций устойчивости и компенсаторных мутаций, которые обеспечивают невосприимчивость бактерий к изониазиду и рифампицину и позволяют им успешно размножаться. Широкую лекарственную устойчивость штаммов этой подгруппы в большинстве случаев обеспечивает мутация невосприимчивости к канамицину eis, позволяющая M. tuberculosis не только выживать в макрофагах, но и хорошо размножаться в них.
В Самаре преобладают очень инфекционные, устойчивые к лекарствам возбудители туберкулеза пекинской линии, которые быстро размножаются и хорошо противостоят иммунной системе.
Набор мутаций, характерных для этой линии, поддерживается отбором. M. tuberculosis пекинской линии преобладают и в других странах Восточной Европы, они уже проникают в Великобританию (возможно, несколько человек заразились в Восточной Европе), так что, по мнению исследователей, ситуация в Европейском союзе развивается в том же направлении, что и в России.
В заключение ученые отмечают, что, безусловно, росту заболеваемости туберкулезом в России способствует слабость нынешнего отечественного здравоохранения. Но, кроме того, для этой ситуации существуют и генетические предпосылки.