— Расскажите про ваши эксперименты с продлением жизни нематоды. Какими генетическими манипуляциями удалось этого добиться?
— Мы обратили внимание на исследования двух лабораторий, которые работали с нематодами. И поняли, что они пропустили возможность серьезного увеличения продолжительности жизни. В этих лабораториях изучали мутации гена, который необходим для репродукции. Но если у червя только одна копия гена плохая, а другая хорошая, то такие гетерозиготные черви могут иметь потомство. Среди их потомства четверть особей будет нести две копии плохих генов, это первое поколение гомозигот. Именно этим первым поколением и занимались те две лаборатории, но эти черви жили всего лишь в два раза дольше. При этом они, несмотря на дефектные гены, все равно могли откладывать яйца. Мы предположили, что от своих матерей через цитоплазму яйца они получили РНК или сам белок, который и позволил им иметь потомство.
Так были получены нематоды второго поколения гомозигот, и вот они-то уже совсем не могли размножаться. Исследователи не посмотрели, сколько проживут эти черви, поскольку подумали, что те никогда не смогут развиться в полноценную особь. Но слово «никогда» определяется вашим терпением. У нас с терпением было все в порядке, мы стали наблюдать за этими червями и обнаружили, что у них замедленное развитие: до взрослого состояния они развиваются не за два дня, как обычно, а от 8 до 16 дней. Нематоды — холоднокровные, и на скорость их развития влияет температура. Обычно развитие происходит быстрее при температуре 25 градусов. Но у этих червей при 25 градусах развития вообще не было, а развивались они только при температуре от 16 до 20 градусов. Скорее всего, это происходило потому, что репликация ДНК происходила медленно из-за отсутствия гена и не поспевала за другими молекулярными механизмами. Нормальное развитие происходит, когда все системы работают синхронно.
Мы решили посмотреть на здоровье нематод второго поколения.
И выяснилось, что они всегда выглядели на десятую часть своего возраста, были вечно молодыми. Кроме того, оказалось, что они очень хорошо переживали оксидативный и химический стресс. Что до продолжительности жизни, то эти нематоды прожили в десять раз больше обычных, а именно 190 дней.
— Какого гена они были лишены?
— У нематод этот ген получил название Age-1. У млекопитающих аналог этого гена — ген фосфаинозитол-3-киназы (PI3K).
— Распознали ли вы механизм действия этого гена на продолжительность жизни?
— Мы работаем над этим. Мы не знаем точно, но думаем, что в отсутствие этого гена выключаются многие сигнальные пути. Мы видим существенную разницу в транскрипционной активности у второго поколения по сравнению с первым. То есть у второго поколения синтезируется очень мало белков.
— Долгоживущие нематоды были обычного размера или мелкими?
— Сначала они были маленькими, так как очень медленно росли, но потом приобретали нормальные размеры.
— У млекопитающих часто увеличение продолжительности жизни сопровождается уменьшением размеров тела и снижением метаболизма. Это закономерность?
— Существует несколько примеров, в которых долгоживущие мыши не мельчают в размерах. Один пример — это мыши, у которых не работает ген PEPCK. Второй — мыши, у которых нет активности гена PI3K. Три года назад японские исследователи опубликовали работу, в которой они выключили ген PI1K в сердце мышей. На продолжительность жизни они не смотрели, но оценивали у мышей здоровье сердца. Животным предлагали тесты, как пациентам у кардиолога: тест на беговой дорожке и химический стресс-тест. Только размеры беговой дорожки были поменьше, чем для людей. Обычные мыши в 20-месячном возрасте плохо переносили такие тесты, а нокауты справлялись с ними гораздо лучше.
Во второй работе, которая вышла два месяца назад, ученые отобрали у мышей одну копию этого гена, но во всем теле. Сначала эти мыши были похожи на диабетиков, но после 20 месяцев вместо инсулинорезистентности у них появилась инсулиночувствительность. А продолжительность жизни в результате увеличилась на 17–18%.
— У нематоды и человека общие механизмы старения?
— Да, конечно.
Сигнальные пути, о которых нам известно для млекопитающих, в том числе для человека, сначала были открыты на простых модельных животных. Все сигнальные пути, играющие роль в старении, эволюционно консервативны.
— А лекарство от старения — это пока всего лишь идея или конкретные разработки?
— На сегодня показано, что существует несколько веществ, которые увеличивают продолжительность жизни. Это аспирин, продлевающий жизнь мышам на 8–12%, и рапамицин, продлевающий жизнь мышам на 14%.
— Чем объясняется эффект аспирина?
— У трети людей аспирин вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта, но при этом он снижает частоту нескольких возраст-зависимых заболеваний — в первую очередь это инфаркты и инсульты.
— За счет того, что разжижает кровь?
— Проводились масштабные исследования, чтобы понять, что в конечном счете перевешивает — положительные эффекты аспирина или возможные отрицательные эффекты. В итоге оказалось, что положительные перевешивают. Помимо снижения риска сердечнососудистых заболеваний обнаружились другие позитивные эффекты аспирина.
Самый большой — снижение заболеваемости болезнью Альцгеймера (от 22% до 28%) и снижение инсулинорезистентности и заболеваемости диабетом II типа. Также снижается заболеваемость некоторых видов рака, характерных для позднего возраста.
Ученые всегда ищут более простого ответа — в соответствии с принципом бритвы Оккама. И в данном случае ответ состоит в том, что аспирин замедляет старение. Исследования на людях показали, что при приеме аспирина происходит снижение смертности от всех причин на 6–8%. А исследования на мышах показали, что мыши живут дольше. Изучив механизм действия аспирина на нематодах, мы поняли, что он блокирует работу инсулиноподобного сигнального пути и снижает уровень окислительного стресса. Мы продолжаем исследования, и у нас есть вдохновляющие результаты.
— А каковы перспективы вашего лекарства с генетическим механизмом действия?
— Наша цель — создать фармакологический препарат, который бы блокировал деятельность фосфаинозитол-3-киназы, но его нужно принимать только в зрелом возрасте.
Это шутка, но его можно было бы рекламировать как таблетку, продляющую жизнь, «в одном флаконе» с контрацептивом. Хотя он не полностью блокирует репродукцию, все зависит от режима приема.
Мы исследовали ингибитор PI3K и увидели, что он положительно влияет на здоровье и увеличивает чувствительность к инсулину у мышей.
Но — я хочу это подчеркнуть — преждевременно бежать в аптеку и покупать препарат. Я уверен, что в большой дозе он может быть смертелен!
Важен факт, который мы показали: вещество в небольшой дозе может повторять эффект генетического вмешательства. Это, собственно, то, чем занимаются фармкомпании: сначала вы изучаете генетический эффект, а потом ищете вещество, которое будет его повторять. Единственная проблема: фармкомпании не прослеживают эффект лекарства достаточно долго.
— Можете ли вы дать прогноз, когда появится ваш препарат?
— Мы проводим исследования в коллаборации с российской компанией «Квантум Фармасьютикалс». Я могу довольно точно предсказать, когда препарат будет испытан на моделях животных. У нас уже есть первое поколение веществ-кандидатов, которые приведут к появлению второго поколения еще лучших кандидатов, и на все это может уйти меньше года. А потом нужно будет начать стандартный процесс выведение лекарства на клинические исследования, и это займет гораздо больше времени. Сколько — я предсказать не берусь.