Цивилизация
Раковая опухоль в организме постоянно изменяется: в ее клетках возникают новые мутации, отличные от исходных мутаций, которые привели к злокачественному перерождению. Генетический портрет тех клеток, которые отделились и пошли «гулять» про кровеносной системе, чтобы закрепиться в другом месте и образовать метастазы, может сильно отличаться от генетического портрета первичной опухоли. Что самое прискорбное, многие из этих мутаций возникают в ответ на терапию рака. Поэтому злокачественная опухоль, подобно неуловимому Джо, ускользает из-под действия лекарственных препаратов.
Чтобы одержать победу над постоянно изменяющимся противником, нужно хорошо представлять себе, как эволюционирует опухоль с течением времени и по мере лечения. Но взятие биопсии ткани для генетического анализа – это довольно травматичная процедура, ее невозможно проводить многократно. Разработать неинвазивный метод для мониторинга генетической эволюции рака в организме – мечта онкологов.
Такой метод применили ученые из Института изучения рака Кембриджского университета и других медицинских центров Кембриджа в Великобритании в сотрудничестве с коллегами из Сингапура. Команда под руководством Нитзана Розенфельда (Nitzan Rosenfeld) использовала для описания эволюции опухоли анализ раковой ДНК, циркулирующей в крови. Результаты своей работы ученые опубликовали 7 апреля в журнале Nature.
Анализ крови – идеально подходящая манипуляция для того, чтобы проводить постоянный мониторинг ракового генома. Ученым уже известно, что на поздних стадиях рака в крови циркулирует раковая ДНК и ее можно секвенировать.
Под наблюдением находились шесть пациентов с разными видами рака, длящегося более двух лет: раком молочной железы, раком яичников и немелкоклеточным раком легкого. У каждого пациента исследователи взяли от двух до пяти образцов плазмы крови в начале лечения и на разных стадиях химиотерапии. У двух пациентов параллельно брали биопсию ткани для сравнения. Из плазмы ученые отбирали циркулирующую ДНК: ее секвенировать проще, чем выделять отдельные раковые клетки и работать с ними.
Они секвенировали экзом, то есть всю ДНК, кодирующую белки. А затем сравнивали исходные мутации (имеющиеся в раковой ДНК из плазмы до лечения) с мутациями, появившимися через один или несколько курсов химиотерапии.
Биологи выявили довольно много вновь приобретенных мутаций, в том числе в генах, связанных с метаболизмом лекарств и с лекарственной устойчивостью. Порой на первый план выходили мутации, которые сначала вовсе не играли ведущую роль, а были вроде «случайных пассажиров».
Авторы статьи перечисляют несколько конкретных мутаций, которые появились у больных на фоне лечения фармпрепаратами для химиотерапии. Какие-то клетки от этих препаратов погибали, но другие, в которых возникали полезные для них изменения, выживали и получали преимущество. Лекарственный препарат оказывал мощное селективное действие. По мере лечения в раковой опухоли шел отбор клеток на устойчивость, множились устойчивые клоны — соответственно, химиотерапия переставала быть эффективной.
Ученые подчеркивают, что циркулирующая в крови ДНК собирается из разных мест возможного образования метастаз, — следовательно, ее анализ дает более общую картину, чем анализ клеток из локальной опухоли.
Они считают, что использованный ими подход найдет широкое применение в понимании механизмов лекарственной устойчивости опухоли. А с этим пониманием врачи постепенно будут двигаться в направлении персонализированной медицины – лечить не просто такой-то тип рака, а рак, который определенным образом эволюционирует в организме конкретного больного. «Периодический анализ раковых геномов в плазме крови создает новую парадигму в изучении эволюции рака», – считают авторы работы.