Цивилизация
###1###Что такое нанодоставка лекарств?
Для начала, что такое лекарство? Мы знаем, что различные химические соединения – как малые молекулы, так и биополимеры – могут оказывать воздействие на человеческий организм. Такая способность используется для создания лекарств, в том числе и тех, что используются при химиотерапевтическом лечении рака. Но при введении в организм этих молекул возникает масса проблем непосредственно с их доставкой к той точке, где они должны работать. Среди таких проблем высокая токсичность, низкая способность проникновения к клеткам, которые нужно убивать или лечить. Низкое проникновение, например, может быть связано с тем, что лекарство «распыляется», проникает неселективно в обычные ткани и выводится из организма. Другая причина – клетка-мишень может быть отделена барьером (например, гематоэнцефалический барьер, который отделяет наш головной мозг от кровеносной системы). Тогда лекарство просто не может пройти через этот барьер. Как решить эту проблему? Казалось бы, нужно просто изменить химическую структуру лекарства, чтобы сделать его более селективным и «научить» преодолевать клеточные барьеры. Однако сделать это оказалось практически невозможно, или очень сложно. Потому что, как только мы начинаем модифицировать структуру малой молекулы, заменять функциональные группы, меняется и ее биологическая активность, все ее лекарственные свойства.
Тогда было предложено изящное решение – нужно взять эту малую молекулу и соединить ее с неким полимером. Это могут быть полимерные мицеллы, липосомы, просто растворимые полимеры, к которым можно «пришить» (химически присоединить) нерастворимую лекарственную молекулу (так можно решить проблему растворимости лекарства). В результате такого включения лекарственной молекулы в «средство доставки» ее свойства могут драматически измениться – нерастворимая молекула становится растворимой, она не идет в «неправильные» клетки, она идет в «правильные» клетки и так далее.
Эта наука появилась в 80-е годы, работы по липосомальной нанодоставке были чуть раньше. Она потихоньку эволюционировала, двигалась в сторону понимания того, что полимерный носитель можно конструировать, чтобы он выполнял важные функции доставки лекарства. Эти системы доставки работают, как автомобиль, в который мы загружаем пассажира, привозим его туда, куда надо, и высаживаем в нужной точке. Оказалось, что эти полимерные системы очень маленькие: их размер от 10 до 100 нанометров (нм). Отсюда возник и термин наномедицина, нанотехнологии.
Мы сами, когда начинали заниматься этим, еще не знали, что это «нанотехнологии»: свою первую работу по полимерным мицеллам для доставки лекарств я назвал «Мицеллярный микроконтейнер».
А через 15 лет я изменил название, стал называть «мицеллярный наноконтейнер» — и все стали уже применять этот термин: он правильно отражает то, с чем мы работаем.
То же самое относится к доставке белков. Белки нестабильны — они часто не доходят до того места, где они должны функционировать, они не проникают через тот же самый гематоэнцефалический барьер, они не проникают в целевые клетки. И путем изменения не самой структуры белка, а его упаковки в такой «космический корабль» удается в ряде случаев решать проблему его эффективной доставки. То же самое относится к молекулам ДНК и другим биополимерам, которые мы хотим использовать в качестве лекарств.
Мы используем полимеры, которые содержат растворимые и нерастворимые части. Нерастворимые части самособиратся вокруг нерастворимого лекарства в так называемые мицеллы, а на поверхности остаются растворимые группы, которые обеспечивают растворимость всей частицы, так называемой полимерной мицеллы. Одна из работ, благодаря которым я стал известен, выполненная еще в 1989 году, заключалась в том, что мы стали использовать такие полимерные мицеллы, чтобы доставлять лекарства.<1>
Лекарства часто бывают нерастворимыми, тогда они включаются в эту полимерную мицеллу, как в маленький контейнер.
У этой мицеллы есть четко выраженное ядро и внешняя оболочка. В ядре располагается лекарство — оно спрятано от окружающей среды до тех пор, пока мицелла не рассыплется и не выделит лекарство. Оболочка играет роль маскирующего барьера, который не дает лекарству раньше времени взаимодействовать с организмом и обеспечивает необходимые для доставки свойства, например растворимость. Мицелла несколько похожа на орех с оболочкой и ядром, размер которого 20–30 нм. Это позволяет таким частицам эффективно проникать в клетки, а уже внутри они рассыпаются.+++
###2###Нанолекарства сегодня и завтра
Уже сейчас на фармацевтическом рынке доступны нанолекарства. Пока это липосомальные препараты, но это действительно настоящие нанолекарства. Они имеют размер меньше 100 нм и оказываются более эффективными (либо менее токсичными — это очень важно) благодаря тому, что активный препарат неким образом упакован, в данном случае в липосому. Хороший пример липосомального лекарства – это доксил, липосомальная форма доксорубицина, которая сейчас используется для лечения метастазирующего рака яичников и СПИД-ассоциированной саркомы Капоши. Исходная идея доксила заключалась в том, что когда доксорубицин – очень токсичное лекарство – упаковывали в липосомальный контейнер, то оно становилось гораздо менее кардиотоксичным. Но потом оказалось, что доксил еще и повышает эффективность лечения ряда раков.
Сейчас на рынок (несколько лет назад) вышло другое нанолекарство, так называемый абраксан. Это лекарство паклитаксель (его лекарственная форма – таксол). Абраксан – наноформа паклитакселя, аналог таксола, только гораздо лучше сконструированный. В нем гораздо больше лекарственного препарата на единицу формуляции.
Сейчас разрабатывается масса нанопрепаратов. Эта область фактически взорвалась порядка пяти лет назад — ею стали заниматься и химики, и физики, и фармацевты. Было выделено и продолжает выделяться колоссальное финансирование.
В 2004 году в своем университете в Небраске мы основали Центр наномедицины и доставки лекарств. Как я понимаю, это был первый в Америке и в мире академический наномедицинский центр.
С тех пор мы работаем по двум главным направлением: одно связано с лечением рака, а другое – с доставкой веществ через гематоэнцефалический барьер. Обе задачи очень большие и серьезные.
В области лечения рака, пожалуй, дальше всего ушла работа, в которой
мы показали, что определенные полимеры драматически повышают эффективность лекарства против резистентных раков.
Резистентные раки – это такие раки, которые мутируют в ответ на химиотерапию. И их оказывается невозможно лечить: они, например, «выплевывают» лекарство из себя. Мы обнаружили, что полимеры взаимодействуют с резистентными раковыми клетками, лишая их возможности противостоять лекарственному препарату. По удачному стечению обстоятельств, эти полимеры способны лишать раковые клетки источника питания – АТФ. Чтобы выкидывать из себя лекарство, резистентные клетки должны употреблять много энергии, она им необходима. А эти полимеры, проникая в такую клетку, лишают ее возможности вырабатывать энергию. Поэтому фактически сила резистентных клеток оказалась их слабостью.
Эта работа привела к созданию клинического препарата, по нему мы уже завершили вторую фазу клинических испытаний. Мы показали, что такая полимерная мицелла, состоящая из лекарственного препарат доксирубицина и полимера, обладает высокой эффективностью лечения больных резистентными раками, у которых не оставалось терапевтических опций.
Более новая разработка касается повышения содержания лекарственного вещества в формуляции. Если вы хотите повысить эффективность препарата, его нужно сконструировать так, чтобы в нем было как можно больше того, что вы непосредственно доставляете, и как можно меньше балласта, вспомогательных веществ. Желательно, чтобы само действующее вещество составляло хотя бы 10% веса препарата. Редко кому удавалось сделать больше, используя контейнеры полимерных мицелл. Недавно мы обнаружили определенные полимерные материалы, которые позволяют на 1 г того же паклитакселя использовать всего 1 г полимерного носителя. За счет этого мы многократно снижаем нагрузку на организм. Дело в том, что у лекарственной формы – таксола — токсичность, ограничивающая дозу, определяется наличием того, что требуется, чтобы растворить такое нерастворимое вещество, как паклитаксель. А мы используем в 100 раз меньше полимера-балласта, чем в таксоле, необходимого для растворения (и в 10 раз меньше, чем в абраксане). Поэтому и токсичность у нас гораздо меньше, следовательно, мы можем повысить дозу и лечить рак лучше. В принципе в фармацевтических науках такие простые решения наиболее эффективны. Интересно, что эту работу мы делаем при поддержке Американского национального института рака совместно с коллегами из Технического университета Дрездена, Германия. Так что современная наука интернациональна и не знает границ: у нас общее дело – помочь людям во всех странах.
Есть два пути улучшения лекарства – снизить токсичность или повысить активность. В первом случае мы повысили активность – и можем убивать рак лучше. Во втором случае мы снизили токсичность, поэтому можем повысить дозу – и опять убивать рак лучше.
Вторая область – транспорт лекарств через барьеры. В человеческом организме существуют органы, которые отделены очень серьезными барьерами, и это неслучайно. Один из них – гематоэнцефалический барьер, который отделяет наш головной мозг от крови. Это удивительный барьер. Во-первых, он огромной длины: в каждом человеке длина капилляров головного мозга, отделенных этим барьером, равна длине Великой китайской стены. Его площадь тоже велика, до 20 кв. м. Когда мы вводим лекарство в кровь, оно начинает идти по кровеносной системе и обычно проникает к органам через стенки сосудов. Но сосуды головного мозга уникальны: их клетки образуют так называемые плотные сочленения, и эти клетки также содержат разные транспортные системы, которые «выплевывают» лекарства обратно в кровь. В результате попасть в мозг чужеродному телу очень тяжело. Поэтому при заболеваниях головного мозга – как, например, опухоли, травмы, инсульты, болезни Паркинсона и Альцгеймера – попасть лекарством туда, куда надо попасть, чтобы лечить, оказывается практически невозможно.
Около 20 лет назад мы с моим коллегой, ныне академиком РАМН, Владимиром Павловичем Чехониным начали конструировать различные полимерные системы, которые могли обмануть эти системы защиты гематоэнцефалического барьера и проникнуть в мозг. Эти работы очень прогрессировали, расширились в нашем центре. Сейчас таким образом мы уже умеем доставлять в мозг ферменты, которые уничтожают вредные окислительные частицы – свободные радикалы, которые вырабатываются в мозге в ответ на многие дегенеративные процессы. Дегенеративные процессы очень часто сопряжены с образованием свободных радикалов, воспалением, связанным с их образованием, и последующим разрушением нейронов – нервных клеток мозга, нейродегенерацией. Такова общая схема развития и болезни Паркинсона, и болезни Альцгеймера, и инсультов, и довольно широкого круга других дегенеративных процессов в мозге. Конечно, было бы идеально вводить в мозг так называемые антиоксиданты, но это сложно сделать из-за наличия гематоэнцефалического барьера.
И мы решили «закидывать» через него в мозг сразу сложные антиоксиданты – достаточно большие молекулы под названием ферменты.
Мы создали системы – полимерные наночастицы, очень похожие на мицеллы с малыми молекулами, в которых есть внутренняя часть, где «сидит» каталитически активная молекула антиоксиданта, и есть наружная часть, которая сделана из нетоксичного полимера. Такие частицы мы назвали нанозимы (энзимы – это ферменты), они абсолютно каталитически активны, являются полноценными антиоксидантами. Только в отличие от обычных молекул ферментов, которые очень быстро выводятся из организма и которые очень быстро разрушаются либо в крови, либо в эпителиальных клетках головного мозга, эти частицы оказываются стабильными, долго циркулирующими, способными проникать в очаги заболеваний в головном мозге. Сейчас у нас очень большой фронт работ происходит, очень крупный грант, специально посвященный этой тематике, $11 млн. Мы создаем такие частицы и вместе с нашими коллегами – биологами и медиками – изучаем, как можно их применить для лечения болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, для лечения инсульта. Сейчас мы начали проект по травмам головного мозга, очень актуальный в США: американские солдаты служат в Афганистане и подвержены таким травмам — им нужно лечение.+++
###3###Планы работ в России
Работы в России я веду постоянно, несмотря на то что уже долгие годы живу в США. Я сотрудничал со своим отцом (академик Виктор Александрович Кабанов — прим. «Газеты.Ru») – с кафедрой высокомолекулярных соединений химического факультета МГУ; мы работали в области конструирования полимерных наноматериалов – блок-иономерных комплексов. Многие сотрудники кафедры приезжали ко мне в США, защищали диссертации, возвращались в Россию. Помимо этого мы сотрудничаем с кафедрой химической энзимологии, выпускником которой я сам являюсь. Благодаря этому сотрудничеству накоплен совместный язык, методология, которая применима для конструирования систем доставки. Мы научились делать полимерные блоки с важными свойствами, в которые мы можем включать самые разные молекулы – ферменты, ДНК, лекарственные препараты. За эти 15 лет совместной работы мы создали конструктор, на базе которого можно работать. Все это время шел активный обмен между кафедрой и моими сотрудниками. С другой стороны, когда мы стали серьезно заниматься ферментами, в частности редокс-ферментами, мы стали работать вместе с профессором МГУ Натальей Львовной Клячко, специалистом по этим вопросам. Она работала с моими молодыми ребятами в Небраске, они ездили в Москву. Здесь речь идет о создании ферментных препаратов, наночастиц. Когда встал вопрос об этом гранте, мы посмотрели, что мы можем сделать вместе, и поняли, что у нас уже существует серьезный задел. Мы решили подать заявку на грант по созданию различных ферментных препаратов, которые могут быть использованы в медицинских целях.
Новое направление – магнитные наночастицы.
С использованием таких частиц мы можем видеть, куда добралось, где накапливается лекарство, причем смотреть, «не раскрывая» организма, с помощью магнитно-резонансной томографии.
Можно видеть, как «идет» лекарство, и это очень важно – следить, например, какая доза попала в целевой орган. В таком случае нанолекарство совмещает в себе лечебную и диагностическую роль.
С помощью «мегагранта» я хочу организовать в России полноценную научную группу, которая будет работать над этими и другими задачами на постоянной основе.
Базироваться она, скорее всего, будет на кафедре химической энзимологии, однако в работе будет участвовать и кафедра высокомолекулярных соединений (там есть хороший накопленный опыт работы), и другие сотрудники МГУ – химики, биологи, физики, которые могут внести важный вклад в эту работу. Мы планируем расширять сотрудничество с Государственным медицинским университетом (группа академика РАМН Владимира Павловича Чехонина), потому что конечная наша цель – лекарства. Нам мой взгляд, формируется хороший квалифицированный коллектив. В прошлом году наш медицинский центр Университета штата Небраски заключил соглашения о научном и образовательном обмене как с МГУ, так и с РГМУ. Вместе с тем у нас будет возможность пользоваться научными ресурсами и биологическими моделями заболеваний, приборной базой моего центра в Америке, что, безусловно, полезно.+++
###4###Проблема внедрения медицинских разработок в США и России
Внедрение разработанных лекарств в медицинскую практику не такая простая задача. Механизм внедрения научных разработок не до конца отработан и в США, поэтому у России хорошие возможности в этой области.
Для того чтобы начать применять лекарство на практике, мало показать, что оно работает на некоторых моделях. Нужно показать, что оно работает на всех без исключения моделях, на которых оно должно работать. Кроме того, нужно показать полную безопасность препарата.
В США вопрос внедрения лекарств один из самых сложных сегодня. Конечно, фундаментальная наука финансируется хорошо, однако это финансирование, как правило, не направлено на создание коммерческого продукта. Чтобы провести клинические испытания какого-либо лекарства, средств недостаточно. Наступает так называемая «долина смерти», которую преодолевают далеко не все перспективные разработки. И только на завершающем этапе испытаний к финансированию подключаются фармацевтические компании, крупные корпорации. Потому что они заинтересованы в инвестировании в уже готовый продукт, который точно будет работать. А между ним и перспективной биомедицинской разработкой лежит большая пропасть.
Преодоление «долины смерти» во внедрении инновационных продуктов, разработок – это колоссальная научно-экономическая проблема будущего.
И как ее решить, мало кто понимает.
С этой же проблемой мы сталкиваемся в моем центре в США. Его общее финансирование из грантов около $34 млн (почти $8 млн в год). Это огромные деньги для фундаментальных исследований. Но мы не можем тратить эти деньги на развитие конечного продукта. Дело даже не в том, что это будет незаконно, так как деньги выделены на что-то другое. Допустим, я сумею убедить Национальный институт здоровья, что мне нужно выделить эти деньги. Как только я начну этим заниматься, у меня приостановятся новые разработки, я перестану делать то, что необходимо, чтобы эти деньги получить, – и я их потеряю.
Мне нужно придумать механизм, с помощью которого я смогу направлять определенное количество инвестиций на развитие конечного продукта. А какой продукт выбрать? Наш центр только за прошлый год сделал патентные заявки в США на 30 новых инновационных технологий и продуктов – это половина всех патентов нашего медицинского университета. И сразу я не могу сказать, какие их разработок действительно могут оказаться коммерчески успешными. Мне нужно выбрать 10–15 лучших технологий, вложить в них какое-то небольшое количество денег, чтобы провести так называемое «доказательство принципов», сдвинуть их в сторону продуктов, посмотреть, какие из них будут работать. Потом, уже с этой новой информацией, выбрать из них три и вложить серьезные деньги, чтобы преодолеть «долину смерти». Такого рода путь у меня начал складываться, и я надеюсь, что скоро будут результаты этой работы. Мы организуем у нас в Омахе так называемый Институт трансляционной наномедицины – и там будет осуществляться переход от идеи к практическому продукту.
Я изменил то, как я общаюсь со своими студентами. Очень часто люди, занимающиеся фундаментальными исследованиями, говорят: «Я буду работать вот с этими молекулами, а там уж это будет как-то применено на практике». В результате создается хорошая наука, но часто ее оказывается невозможно применить, так как эта возможность не заложена в ней изначально.
Сам по себе научный процесс не содержит некого гена, нацеленного на конечное практическое применение. Поэтому, чтобы увеличить вероятность перспективного внедрения разработок, создания такого гена в нашей науке, я стал играть – у нас появились такие «потешные полки».
Я говорю ребятам на самом первом этапе разработки, когда у нас появляется некая идея: представим себе, что мы уже создали продукт. Какими параметрами будет обладать этот продукт на основе этой идеи, чтобы эффективно лечить заболевание? И вообще какое это будет заболевание? Вот мы говорим: мы будем лечить рак. Но рак – это слишком общо, это огромный спектр разнообразных заболеваний, и подходы к лечению разных типов рака разные, поэтому нужно определиться, где у нас действительно может быть прорыв и где у нас может быть конкретное преимущество по сравнению с имеющимися и ныне разрабатываемыми методами лечения. Есть и другие важные вопросы: как мы будем проводить клинические испытания, как будет устроено производство продукта. Будучи фундаментальной группой, много достигшей в понимании процессов нанодоставки в клетках, мы одновременно начали думать о таких практических вещах. На наши переговоры мы стали приглашать бизнесменов, специалистов по клиническим исследованиям. И я надеюсь, что это позволяет нам в своих фундаментальных исследованиях очень рано сделать правильный выбор. Например, не работать с неким полимером, потому что он не биосовместимый, а работать с другим – биосовместимым. Иначе мы так всю жизнь и останемся на разработках по небиосовместимому полимеру, которые нельзя внедрить: чтобы получить новый грант, нам надо дать предыдущие результаты, а они уже зациклены на неправильном пути. Поэтому мне кажется, что такого рода деловые игры играют большую роль в судьбе разработок, в эффективности всего процесса.
Когда я был молодым, эта область науки была очень новой. Мы создавали новую науку, делали открытия — и этого было достаточно. Сейчас десятки групп занимаются полимерными мицеллами, опубликованы тысячи работ, это больше не выделяет нас. А вот то, что мы дошли до третьей стадии клинических испытаний, – это ценно и важно. Я сам несколько лет был председателем совета по распределению грантов Национального института здоровья США. И я смотрел, как люди приносят идеи – одну, другую; но это идеи, которые никогда не будут реализованы.
И я решил, что, работая в области здравоохранения, неправильно не ориентировать свою деятельность на создание реального лекарства. С тех пор мы изменили подход к своей работе и всегда ориентируемся на конечный продукт.
Не могу сказать, что мы совсем уж впереди планеты всей, но мы одна из самых сильных в Америке групп, которая этим занимается.
То есть ученые в России должны осознавать, что проблема внедрения фундаментальных научных разработок очень серьезна и она не решена ни в США, ни в Европе. Поэтому и у русских есть шанс серьезно поучаствовать в решении этих проблем. Мы сегодня ведем разговор с учеными-практиками и клиницистами здесь, в России, вполне серьезно, и я рассчитываю, что мы сможем вместе решать эти вопросы. Вместе мы можем создать хороший препарат и испробовать его на серьезной клинической базе.+++
###5###Возрождение науки: опыт Китая
Шанс добиться успеха в науке у России есть, но он связан с глобальными стратегическими задачами, которые ставит перед собой страна. Китай несколько десятков лет назад сделал свой глобальный стратегический выбор. Они решили, что им нужно развивать технологии. В результате тридцатилетнего вливания финансов и усилий в науку Китай «вдруг» превратился в мировую научную державу. Теперь я езжу в Китай часто, каждый год, у нас там есть связи и сотрудничество. У них это произошло, и для меня это очень важный пример. Он показывает, что нужно делать, когда оказываешься в сложной ситуации. А они были в ситуации гораздо худшей, чем сейчас Россия. Нужно понимать, что в 60-е годы у них просто закрыли все университеты.
Нет ни малейших сомнений, что российская, советская наука пережила ужасный сокрушительный период перестройки, 90-х годов, но Китай действительно был в худшей ситуации.
Я специально изучал шаги, которые они предприняли для возрождения науки. У них тоже были и мегагранты – и более крупные, и более мелкие для временно приезжающих для чтения лекций профессоров. И сейчас у них и свои хорошие ученые, и студенты, которые хотят учиться, заниматься наукой, потому что есть компании, где можно применить свои знания. Если Россия пойдет по этому пути, то результат будет.
Это самый важный вопрос – куда пойдет Россия. И он гораздо более важен, чем вопрос, вернутся окончательно или нет получатели грантов.
Опыт Китая, которым я интересовался, показал, что самую большую пользу для возрождения науки сыграли крупные ученые китайского происхождения, которые не вернулись назад в КНР.
Они остались американскими гражданами или обладателями Green Card, они получили «мегагранты», но не переехали жить в Китай окончательно. Однако они работали там, создавали научную среду, воспитывали студентов и аспирантов. В результате сейчас перспективные молодые люди из Китая, получая степень или опыт работы в качестве постдока в США, возвращаются домой, там становятся профессорами и делают науку в Китае. Она развивается, несмотря на то что самых больших «звезд» из США «насовсем» вернуть не удалось; развивается, потому что страна сделала стратегический выбор. Какой выбор сделает Россия, покажет время.+++