Цивилизация
Как минимум пять тысяч лет производные ацетилсалициловой кислоты, когда-то добывавшиеся из ивовых деревьев, помогают человечеству справляться с головной болью и проявлениями воспаления. Самое популярное из этих средств, безусловно, аспирин, 40 тысяч тонн которого ежегодно «проглатываются» человечеством.
С развитием иммунологии интерес к ацетилсалициловой кислоте не угас, даже наоборот – стало возможным объяснить механизмы и эффекты воздействия аспирина на воспаление и другие процессы, требующие участия сигнальных молекул. Это, в свою очередь, существенно расширило объективный список показаний к применению.
Возможно, в ближайшем будущем в него попадут и различные воспалительные поражения печени, будь то гепатит или передозировка лекарственных средств.
Дело в том, что токсические поражения печени обычно имеют двойственную природу. С одной стороны – это непосредственное губительное действие ядов, например, алкоголя или продуктов обмена лекарственных средств на гепатоциты, клетки печени. С другой – лавинообразно развивающееся при разрушении гепатоцитов воспаление.
Даже при незначительной передозировке того же парацетамола (ацетаминофена) собственная иммунная система виновна в гибели как минимум половины клеток. Если очаг небольшой, то печень может полностью восстановиться самостоятельно, средних размеров – уже не обойтись без фиброзного «рубца», а следовательно – цирроза, нарушения структуры и функции.
Не исключен и третий вариант – гибель от острой печеночной недостаточности. И самой распространенной причиной такой гибели в развитых странах является именно передозировка парацетамола.
К сожалению, другие органы помочь печени в этот момент не в состоянии, ведь именно через неё «фильтруется» вся кровь, идущая от желудочно-кишечного тракта, и именно здесь происходит обезвреживание ядов и лекарственных средств. Конкретно ацетаминофен инактивируется за счёт присоединения сначала сульфатной группы, а потом – глютатиона. Ферменты работают настолько быстро, что через час образовавшиеся продукты уже выводятся почками.
Но как только в печени заканчивается запас глютатиона, реакция останавливается и промежуточная форма ацетаминофена, так называемый N-ацетилбензохинонимин, начинает разрушать клетки.
Ваджахат Мехал из Йельского университета и его коллеги детализировали этот процесс и показали, что каскад развивающихся вслед за этим воспалительных реакций идёт двумя основными дорогами. И каждую из них можно блокировать обычным аспирином.
Поскольку первичное повреждение – токсическое, то в нём не принимают участие клетки иммунной системы, выполняющие в том числе «зачищающую» функцию, а следовательно, в межклеточном пространстве накапливается большое количество «мусора» – фрагментов разрушенных клеток. Часть его относительно безопасна, а вот ДНК, как выяснилось, играет весьма неприятную роль, никак не связанную с передачей генетической информации.
Цепочки ДНК – отличная мишень для естественных защитных систем организма, поэтому у большинства клеток есть так называемые Toll-like рецепторы 2, 4 и 9 типов, реагирующие на присутствие бактериальной или вирусной ДНК. К сожалению, собственная ДНК млекопитающих тоже способна запустить защитную реакцию даже в отсутствии инфекционных агентов.
Причём делают это не специализированные клетки иммунной системы, а эндотелиоциты, выстилающие печеночные микрососуды, которые, казалось бы, должны отграничивать остальные клетки печени от неблагоприятных факторов. Образующиеся сигнальные вещества цитокины «программируют» часть гепатоцитов на гибель, апоптоз, и запускают воспаление со всеми вытекающими последствиями – отёком и грубыми нарушениями структуры и функций.
Казалось бы, парацетамол, относящийся к нестероидным противовоспалительным средствам, должен это воспаление блокировать, но он работает преимущественно в центральной нервной системе, в остальном организме его эффект обычно блокируется. Этим объясняется отсутствие у него таких побочных эффектов, как кровотечения, раздражения и даже изъязвления слизистой желудка, характерных для противовоспалительных препаратов, будь то таблетки или мази, нарушающие секрецию «защитной» слизи.
Аспирин же способен остановить этот каскад на самом первом этапе — стадии активации эндотелиоцитов, предотвращая развитие воспаления.
И хотя авторы публикации в Journal of Clinical Investigation пока ограничились демонстрацией на мышах механизмов развивающегося при разрушении печеночных клеток воспаления, опыт фармакологии позволяет сделать гораздо более далеко идущие выводы.
Во-первых, обнаруженный механизм может оказаться справедливым не только для передозировки парацетамола, но и для любых других токсических или даже инфекционных повреждений печени. Во-вторых, хотя пока мышам никто аспирин не давал, учёные не сомневаются, что он поможет.
Всё это не означает, что теперь каждую таблетку парацетамола следует запивать ещё одной аспирина.
Или переходить на разнообразные варианты «Цитрамона», создатели которого уже давно догадались смешать ацетаминофен и кофеин с ацетилсалициловой кислотой. Предстоят ещё многолетние клинические испытания, прежде чем можно будет сделать достоверный вывод о справедливости гипотезы.