Алкоголизм спрятался в закуске

У алкоголиков мутировал рецептор к «гормону чревоугодия»

Алкоголизм, как и переедание, связан с неправильной реакцией на «гормон чревоугодия» — грелин. Возможно, манипуляциями с ним можно будет лечить не только булимию и анорексию, но и алкоголизм. Правда, пока непонятно даже, надо ли усиливать или ослаблять его действие.

Ещё пятьдесят лет назад единственным средством избавиться от вредных привычек был труд – умственный или физический. Сегодня продвинутое общество, поднаторев в применении формулы «это не наша вина, а наша беда» по поводу и без, оставляет решение многих проблем учёным. Последние же в ответ на общественный запрос занялись поисками «грешных гормонов».

Шведские и немецкие физиологи, специализирующиеся на алкоголизме, заинтересовались отношением своих подопечных не только к выпивке, но и к закуске.

Шестое чувство полноты

Подсчт калорий – удел не одних лишь спортсменов и вечно находящихся на диете девушек. Оказывается, наш собственный мозг вс-таки способен на это занятие. А обман его сахарозаменителями чреват последствиями, прямо противоположными желаемым.

Международная команда исследователей, среди которых оказались и наши соотечественники Татьяна Сотникова и Рауль Гайнетдинов, нашла механизм, отвечающий за восприятие калорийности пищи. Нейрофизиологи доказали, что система поощрения в мозге напрямую зависит от этого «шестого чувства» и дисбаланс продуктов, нередко приводящий к тучности, как раз обманывает эту систему.

Физиологи еще с начала прошлого века предполагают наличие двух систем «насыщения». Одна из них заключается в чувстве «наполненности» желудка и кишечника и зависит от растяжения стенок, в которых находятся механорецепторы. Это приводит не только к уменьшению выработки пищеварительных ферментов, но и, видимо, к чувству сытости. На описанных эффектах основаны некоторые достаточно негуманные, методы лечения ожирения, в частности установка баллона в желудок или балластные лекарственные препараты, «раздувающиеся» в кишечнике.

Вторая система куда более интересная. Она непосредственно связана с анализом самой пищи. Например, высвобождающиеся при разрушении белков аминокислоты влияют на хеморецепторы стенки кишечника, а затем и на нервную систему. И хотя центральный эффект достоверно не описан, предполагается, что это тоже вносит свой вклад в чувство насыщения.

По аналогии длительное время предполагалось, что таким же образом влияет и чувство сладкого во рту, а потому низкокалорийные сахарозаменители для желающих похудеть хороши ещ и тем, что притупляют чувство голода. Авторы работы, опубликованной в последнем выпуске журнала Neuron, утверждают обратное.

В своем эксперименте они создали мышей, полностью нокаутных по гену trm5, отвечающему за ключевой компонент рецепторов сладкого. Такие мыши теоретически должны оставаться безразличными к любым сахарам.

Сам вкус сладкого, один из пяти «базовых» вкусов, обеспечивается взаимодействием рецепторных G-белков с гидроксильными группами, входящими в молекулы сахаров. На этом, кстати, основана работа некоторых сахарозаменителей, о которых в последней работе также идт речь.

Нормальных и «дефектных» trm5-/-мышей испытали в традиционных поведенческих тестах. Им давали на выбор воду с раствором сахара (сахарозы) и некалорийного сахарозаменителя сукралозы.

В этих экспериментах мыши, естественно, предпочли питательный раствор сахара, но их выбор был основан не на чувстве сладкого, а на калорийности, независимо оцениваемой мозгом.

Микроэлектроды, предварительно вживленные в мозг грызунов, регистрировали активность в дофаминэргических нервных сетях системы поощрения при приеме калорийной пищи. Хотя достаточно было простых наблюдений: через десять минут количество «лизаний в секунду», как и активных нейронов, многократно возрастало в случае сахарозной воды и уменьшалось в опытах с сукралозой, где мыши понимали, что их «обманули».

Кроме деятельности отдельных нейронов, ученые зарегистрировали общую калорий-зависимую и сахар-независимую активацию зоны мозга nucleus accumbens, отвечающей за чувство приема пищи.

Несмотря на самые совершенные эксперименты по изучению нейрофизиологии и поведения, истинный механизм чувствительности остался не раскрыт учеными.

Единственное возможное объяснение кроется в уровне глюкозы в крови. Он постепенно нарастает в первые десять минут приема пищи, и затем относительно стабилизируется на некоторое время. Такая же тенденция наблюдалась и в возрастании «медиатора удовольствия» – дофамина в центральной нервной системе, а также электрической активности нейронов и количестве «лизаний в секунду».
Это еще одно доказательство преобладания «желудочной и кишечной» составляющей чувства насыщения.

Рецензенты этой работы Зейн Эндрюс и Тамас Хорват в том же выпуске Neuron добавляют, что это исследование очень важно в понимании патогенеза и социологии эпидемии ожирения.

В частности, распространенный в США фруктозный сироп, используемый в качестве источника сахара, не настолько эффективен, как сахароза, в качестве сигнала для остановки пищи. Возможно даже, что он действует в качестве нейростимулятора, вызывая привыкание к содержащим его продуктам, безусловно более калорийным, чем остальные.

Йорген Энгель и его коллеги обратили внимание, что алкоголизм, чревоугодие и даже игромания и наркомания – одного поля ягоды. В той или иной форме для всех этих расстройств описаны нарушения работы «системы вознаграждения» – так называется мезолимбический отдел головного мозга, который, как считается, отвечает за получение удовольствия от простых человеческих радостей.

А поскольку он способен влиять на работу всего мозга и гормональной системы организма, то неудивительно, что даже небольшие сбои приводят к тяжелым, продолжительным последствиям. Попытки подобраться к «системе поощрения» с помощью лекарственных препаратов пока не увенчались успехом – в первую очередь из-за отсутствия до недавнего времени конкретных мишеней.

Первой такой целью стал гормон грелин, который иногда называют «гормоном чревоугодия».

Грех чревоугодия рождается в кишках

Чревоугодие рождается не в мозге, а в кишечнике. Именно там выделяется гормон, который заставляет есть пищу, для организма избыточную. Если заблокировать цепочку его действия, можно не только победить аппетит, но и каким-то неизвестным пока образом привить «иммунитет» к диабету – даже при кормлении сверхжирной пищей.

Проблема переедания и ожирения никак не дат покоя ученым. Возможно, для многих из них она уже стала «делом чести», ведь ежемесячно выходящие фундаментальные работы так и не принесли облегчения растущей с каждой минутой армии тучных и просто недовольных своей фигурой. В последнем номере журнала Cell Metabolism вышли сразу несколько работ, посвященных этому вопросу. По мнению авторов, все они могут иметь практическое применение.

Сайма Малик и е коллеги из Университета Макгилла в канадском Монреале доказали, что гормон грелин участвует в подготовке нервной системы к восприятию изображений пищи, и даже детализировали регионы мозга, отвечающие за эти процессы.

Грелин синтезируется стенкой кишечника и выделяется в кровь, откуда попадает в головной мозг. В экспериментах на разнообразных животных неоднократно было показано, что он вызывает голод и стимулирует поглощение пищи. Такой же эффект был продемонстрирован и на людях, которых не ограничивали в выборе пищи из буфета.

Однако механизм действия этого гормона оставался очень плохо исследованным, и это мешало созданию препаратов как для желающих похудеть, так и наоборот – для нуждающихся в дополнительных килограммах.

Малик доказала, что грелин является своего рода гормоном чревоугодия: он отвечает за переедания, действуя в рамках системы, направленной на удовлетворение желаний.

Ученые условно разделили все случаи поглощения пищи на 2 группы: первая – гомеостатическая, направлена на поддержание физиологических потребностей организма, вторая – гедонистическая – для удовольствия. Конечно, разделить абсолютно все приемы пищи по этим двум категориям нельзя – голод можно утолять и очень вкусной пищей. Однако, полагает Малик, именно вторая группа вносит основной вклад в избыточные калории, сначала потребляемые, а затем и запасаемые нашим организмом в виде жира. В этой «гедонической» системе главную роль играют зрительные и обонятельные сигналы, и, как показали ученые, гормоны их эффект многократно усиливают.

Работу мозга ученые оценивали с помощью уже ставшего классическим метода функциональной магнитно-резонансной томографии, оценивающей активность различных участков мозга по интенсивности кровотока в них. Демонстрация «аппетитных картинок» вместе с введением грелина вызывала значительно большую активность нейронов не только в зрительной области, но и в «регионе удовольствия» – так называемой мезолимбической системе.

Правда, самый главный механизм действия грелина выявить снова не удалось. Вероятно, его просто нет: рецепторы к этому гормону располагаются не только в дофаминэргической системе, ответственной за получение удовольствия, но и в других участках головного мозга – дуговом ядре и миндалевидном теле. Кроме того, его введение повышает концентрацию других гормонов – пролактина, кортизола и гормона роста, которые самостоятельно действуют на обмен веществ.

Из-за особенности расположения рецепторов к грелину в нейронах – они чаще встречаются на пресинаптической мембране – ученые пришли к выводу, что он играет роль не «активатора», а модулятора, то есть усиливает другие сигналы, но самостоятельно не приводит к формированию позывов подкрепиться.

Так что если ваши проблемы вызваны нарушениями в работе грелиновой системы, как, например, при синдроме Прадера-Вилли, справиться с ними можно без генной терапии. Достаточно просто не смотреть на еду.

Энтони Минс и его коллеги из британского Дарема и австралийского Мельбурна пошли чуть дальше и предложили медикаментозный способ для того, чтобы заблокировать один из путей действия «гормона чревоугодия». Если учесть, что таблетки всегда были популярней воззваний к силе воли, то их работа, наверное, найдет больше откликов в сердцах интересующихся проблемой похудания.

Ученые выяснили, что частично эффект грелина и лептина – другого «гормона аппетита», секретируемого, правда, не кишечником, а жировыми клетками, – опосредуется в мозге через фермент CaMKK2. Полная картина получилась примерно следующей: пустой кишечник секретирует грелин, тот выбрасывается в кровь и попадает в гипоталамус мозга. Там грелин активирует CaMKK2, который, в свою очередь, приводит к повышению образования нейропептида Y, непосредственно стимулирующего аппетит.

Чтобы проверить теорию, достаточно было ингибировать работу CaMKK2 и понаблюдать за эффектом.

Результаты не огорчили учных: в течение 6 дней терапии мыши опытной группы ели гораздо меньше пищи и в результате не только не набрали, но даже сбросили вес по сравнению с контрольной группой.

Более того, мыши, у которых образование CaMKK2 было выключено генетически, даже оказались устойчивыми к развитию диабета 2 типа.

Если обычно переедание и следующее за ним ожирение делает организм нечувствительным к инсулину, то у CaMKK2-дефицитных мышей этого не происходило даже после полугода сверхжирной диеты.

Ингибирование CaMKK2 в мозге даже замедляло отложение жировых капель в печени и скелетной мускулатуре, характерное для диабетиков. И хотя механизм этого явления ученые объяснить не смогли, именно оно может помочь именно в борьбе с тяжелыми осложнениями переедания.

Поскольку в эпидемии ожирения виноваты не неудовлетворенные потребности организма, а именно аппетит, выяснение физиологических механизмов последнего должно рано или поздно привести к созданию лекарств от лишнего веса. Пока же они не созданы, лучше на лишнюю еду не смотреть, а ещ лучше – вести активный образ жизни, при котором организм может пустить все потребляемые калории в дело.

Грелин синтезируется стенкой кишечника и выделяется в кровь, откуда попадает в головной мозг. В экспериментах на разнообразных животных неоднократно было показано, что он вызывает голод и стимулирует поглощение пищи. Такой же эффект был продемонстрирован и на людях, которых не ограничивали в выборе пищи из буфета.

Как недавно было показано, это гормон не аппетита, а именно чревоугодия, оказывающий влияние на работу вышеупомянутой мезолимбической системы.

Дальнейшие действия Энгеля и его коллег не отличались оригинальностью: ученые сравнили гены, кодирующие грелин и рецепторы к нему, у 417 добровольцев, 138 из которых было назначено лечение от алкоголизма.

Как и предполагалось, ученые нашли вполне определенную мутацию – правда, в гене не самого гормона, а рецептора к нему в мозге значительной части алкоголиков.

Более того, у тучных алкоголиков в «комплект» входила еще одна точечная мутация в том же гене. Статья Энгеля и его коллег из Университета Гетеборга и Центрального института психического здоровья Германии принята к публикации в Alcoholism: Clinical & Experimental Research.

Механизмы, лежащие в основе патологического эффекта этих двух мутаций, пока остаются неизвестными. Ведь небольшое изменение молекулы рецептора может как снижать, так и повышать продолжительность и силу активации клетки гормоном. А если учесть, что мезолимбическая область «завязана» на многочисленные нейромедиаторы, то разрубить этот Гордиев узел одним фармацевтическим ударом вряд ли получится.

Алкогольная тревога

Глава Роспотребнадзора Геннадий Онищенко опасается, что если не поднять тревогу по поводу потребления алкоголя, то вскоре алкогольная ситуация в России перейдет «точку невозврата».

Как заявил Онищенко, выступая в ходе IV форума «Здоровье нации – основа процветания России», в последние годы в стране характеризуется стабильно высокий уровень алкоголизма среди населения. Роль числа потребления алкогольных напитков приводит к ухудшению состояния здоровья, определяет высокий уровень смертности, оказывает негативное влияние на социальный климат в семьях и в целом на социально-экономическое развитие страны.

Согласно данным Росстата потребление алкоголя возросло. Официально потребление алкогольных напитков на душу населения в прошлом году составило 10,1 литра в спиртовом эквиваленте. Неофициальные оценки – почти вдвое больше: по данным НИИ наркологии Минздрава потребление алкоголя ориентировочно составляет 18 литров чистого спирта на душу населения в год.
Онищенко особо тревожит, что идт «существенный рост производства слабоалкогольных напитков и продажи пива. Объем производства слабоалкогольных напитков по сравнению с 1998 годом возрос почти в 6 раз, объем продажи пива – в 3 раза. Согласно имеющимся зарубежным данным производство алкогольных и тонизирующих напитков в России возрастает ежегодно на 20%».

Анализ наркотической ситуации указывает на то, что наблюдающийся рост потребления пива и слабоалкогольных напитков происходит за счет подростков и женщин детородного возраста, что в немалой степени способствует снижению уровня средней продолжительности жизни и росту показателей преждевременной смертности населения.

«Пиво и слабоалкогольные напитки пользуются большой популярностью у молодежи и женщин. Благодаря целенаправленной и циничной рекламе, число потребителей ежедневно или через день употребляющих алкогольные напитки, неизменно увеличивается. Среди молодежи и подростков пьют пиво 33% юношей и 20% девушек. Доля людей, регулярно потребляющих алкогольные напитки, составляет 76%», – отмечает Геннадий Онищенко.

То, что дефектными оказались рецепторы, а не сам гормон, по крайней мере, делает бесполезными попытки вводить в кровь «грешников» полноценный грелин. Так что желающим решить эту проблему остается прибегнуть или к генной терапии, или же ждать, пока создадут синтетические аналоги и ингибиторы грелина, чья структура будет скорректирована с учетом обнаруженных дефектов рецептора. Правда, тучным и худым алкоголикам придется принимать разные лекарства.

Хотя если следовать выводам Саймы Малик, сделавшей грелин гормоном чревоугодия, то достаточно просто не смотреть на объект своих желаний – будь то свиные ребрышки или огненная вода.

Ученые, видимо, забывают о рекламе, действующей на мозг куда эффективней всех ещё даже не созданных аналогов любого «грешного» гормона.